替诺福韦酯序贯阿德福韦对慢性乙型肝炎患者肾功能的影响

瞿志军，莫金英，李国航，庄桂龙，赵 蔚，邝建玉

（广东省深圳市龙岗中心医院感染科，广东 深圳 518116）

慢性乙型肝炎（CHB）的治疗目标为抑制乙型肝炎病毒(HBV)，减轻肝细胞炎症坏死，从而延长患者生存时间，改善生活质量。目前临床治疗CHB常用药物有阿德福韦、拉米夫定及替比夫定，但3种药物均存在不同程度的耐药，因此需要寻找新型药物对抗HBV[1]。替诺福韦酯是一种核苷酸转录酶抑制剂，首先应用于HBV感染治疗，因其对HBV抑制作用较理想，现已为CHB的治疗药物[2]。本研究中探讨了替诺福韦酯序贯阿德福韦治疗CHB的临床疗效，以及对患者肾功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：符合中华医学会肝病学分会及感染病学分会联合制订的诊断标准[3]；就诊前6周未使用过免疫调节剂或抗病毒药物；年龄18～60岁[4]；研究方案经过我院医学伦理委员会批准，患者知情同意。

排除标准：合并肝硬化、肝癌；心血管疾病、精神疾病；药物性肝病、酒精性脂肪肝；药物敏感性、嗜酒；孕妇或哺乳期。

病例选择与分组：选取我院2014年5月至2015年5月收治的CHB患者84例，按随机数字表法均分为对照组和研究组,各42例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。详见表 1。

1．2 方法

两组患者自就诊到24周均单用阿德福韦。24周后，对照组患者口服阿德福韦酯片（天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050803，规格为每片10 mg)，每日 1次，10 mg／d，12 周为 1个疗程，共 5 个疗程[5]；研究组患者口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片(Gilead Sciences，InC．＜ Gilead＞，进口药品注册证号H20130589，规格为每片 300 mg），每日 1 次，300 mg／d，12周为1个疗程，共5个疗程[6]。两组患者在治疗过程中，不可使用其他抗病毒药物和免疫调节剂，禁酒，忌牛羊肉。

表1 两组患者一般资料比较(n＝42)

1．3 观察指标

对比两组患者治疗前后不同时期的HBV DNA水平，HBV DNA的不可测率变化，血清ALT水平、乙型肝炎e抗原(HBeAg)及肾小球滤过率（eGFR）较基线的变化。HBV DNA采用实时荧光定量聚合酶链式反应仪（美国），采取PCR法进行检测[7]。肾功能检查使用全自动化生化分析仪（日本 Hitach公司）检测，Cr正常值为44 ～133 μmol／L。估算 eGFR ＝186 ×Cr－1．154×年龄－0．203×0．742，将 60 mL ／（min ×1．732）＜ eGFR＜ 90 mL ／（min ×1．732）定义为肾功能轻度受损[8]。

HBV DNA不可检测率＝不可检测例数／总例数×100%；ALT复常率＝ALT恢复参考值例数／总例数×100% （恢复参考值为 0～40 U ／L）[9]；HBeAg转阴率 ＝HBeAg消失例数／总例数×100%[10]。

1．4 统计学处理

采用SPSS 18．0软件分析。计数资料以百分比表示行 χ2检验；计量资料以表示，两组患者 HBV DNA不可检测率采用生存分析Kaplan－Meier法分析。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表7。

3 讨论

CHB是由HBV感染引起的传染性疾病，发病机制尚不清楚，但可确定与HBV免疫应答异常有关，HBV通过介导T细胞，给患者的肝细胞造成一定损伤[6]。HBV感染是导致CHB患者疾病进展的主要因素，因此抑制病毒是阻止病情发展的根本。常用的抗病毒药物有阿德福韦、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定，但乙肝患者长期使用核苷酸类药物后容易出现耐药性，反而会加重病情[11]。因此，寻找耐药性低的抗病毒药物是治疗慢性乙肝的主要突破点。替诺福韦酯是由替诺福韦增加2个酯基形成的一种无环核苷类似物，不需要相关酶铺助即可发挥抗HBV的作用，抑制病毒复制的效果较好，且病毒耐药性较低；替诺福韦酯既可抑制病毒复制还可阻碍肝纤维化，以及肝细胞坏死进程[12]。目前，我国已将替诺福韦酯批准为CHB治疗药物。阿德福韦是一种腺嘌呤核苷类似物，与腺苷酸之间存在一定竞争性，可进入病毒DNA链，抑制DNA聚合酶发挥作用，从而阻碍病毒的复制，具有较强的抗人类免疫缺陷病毒(HIV)、HBV作用，且不良作用较小，但可能会损害患者肾功能[13]，因此在治疗过程中要多加注意。

表2 两组患者HBV DNA水平比较（s，lg copies／mL，n＝42）

表2 两组患者HBV DNA水平比较（s，lg copies／mL，n＝42）

组别对照组研究组t值P治疗前8．69 ± 0．36 8．73 ± 0．12 1．029＞ 0．05治疗后24周3．18 ± 0．65 3．02 ± 0．56 10．287＜ 0．05治疗后36周2．76 ± 0．61 2．48 ± 0．67 17．726＜ 0．05治疗后48周2．27 ± 0．62 2．03 ± 0．49 20．125＜ 0．05

表3 两组患者HBV DNA不可检测率比较[例（%），n＝42]

表4 两组患者ALT复常率比较[例（%），n＝42]

表5 两组患者治疗48周后eGFR分布基线变化[例(%)，n＝42]

表6 两组患者治疗后HBeAg转阴率比较[例（%），n＝42]

表7 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n＝42]

由表2可知，两组患者治疗前HBV DNA水平无明显区别（P ＞0．05），治疗 24周后，两组患者 HBV DNA水平均下降，且研究组下降幅度大于对照组（P＜0．05），表明替诺福韦酯对抗HBV的效果较理想。治疗后24周，两组HBV DNA水平低于基线水平，研究组水平已处于检测限以下，但治疗后24周、36周、48周两组患者HBV DNA水平无明显区别，表明替诺福韦酯的抗HBV复制作用起效快、持续时间长。由表3可知，替诺福韦酯应用时间越长，HBV DNA不可检测率越高；治疗后24周，采用生存分析Kaplan－Meier法显示两组患者无明显区别（P＞0．05）。由表4可知，治疗后研究组患者ALT复常率显著高于对照组（P＜0．05），且研究组治疗48周后ALT已达到正常范围，表明替诺福韦酯可以快速恢复患者ALT水平且能持续发挥作用，与潘家超等[14]研究结果一致，表明序贯疗法治疗抑制病毒复制效果更有效。研究组的血清免疫学应答情况略优于对照组（P＞0．05）。采取序贯治疗的患者，治疗初期有个别的胃肠道反应，但不存在肾功能损害的特征，表明序贯疗法不会对患者肾功能造成影响且替诺福韦酯早期抗HBV作用较好，对于患者肝功能的恢复具有积极意义，风险较低[15]。表5显示，两组患者治疗过程中基线水平和eGFR的变化无明显差异（P＞0．05），表明序贯疗法对患者肾功能无影响。徐勇等[16]研究显示，CHB患者分别使用阿德福韦与替比夫定进行治疗时，患者Cr及eGFR变化显示治疗后48周，阿德福韦组Cr水平逐渐升高，替比夫定组则呈下降趋势。但两组患者Cr变化幅度均较小，阿德福韦酯组上升值均为超过0．50 mg／dL，且最大值为超过正常上限值(ULN）。大多数研究以Cr水平升高0．50 mg／dL以上定义为肾功能受损，但Cr作为肾功能受损的诊断指标具有一定的限制性，而eGFR考虑了患者的年龄、性别等一般资料因素且使用公式进行估算，临床应用价值更大，因此以eGFR判断患者肾功能是否受损更加准确。两组患者基线eGFR水平差异明显，治疗48周后，替比夫定组eGFR达正常水平的患者显著多于阿德福韦酯组（P＜0．05），表明替比夫定对患者肾功能有一定的保护作用。因此我院在以后的治疗中，可联合应用替比夫定以达到保护患者肾功能的目的，提高治疗效果。

综上所述，替诺福韦酯序贯阿德福伟治疗CHB患者抗HBV效果较理想，对肾功能无影响，值得推广。