血液透析过程中局部枸橼酸钠抗凝和普通肝素抗凝的临床随机对照研究

赵筱娟，李红莉，安文军

0 引言

抗凝是保证血液透析顺利进行的重要措施，经典的肝素抗凝对存在活动性出血又急需透析治疗的患者有限制[1]，而局部枸橼酸抗凝作为一种体外抗凝方式越来越受到重视[2]，本研究旨在对比应用枸橼酸钠局部抗凝与传统肝素抗凝透析治疗的有效性与安全性，探讨对高危出血倾向的透析患者合适的抗凝方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入标准：我院2015 年12月至2017年10月尿毒症规律血液透析患者44例，年龄35～59岁，男29例，女15例，原发病有慢性肾小球肾炎、血管炎、狼疮性肾病、糖尿病肾病及多囊肾。排除标准：年龄>65岁，伴有恶性肿瘤以及严重器官衰竭患者，包括肝功明显异常。入组患者随机进入枸橼酸钠抗凝组(RCA组)、普通肝素抗凝组(对照组)，每组22例，两组患者的构成差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 RCA组:局部枸橼酸钠抗凝组，使用金宝AK96透析机，透析器使用醋酸膜滤器，膜面积1.5 m2，使用含1.75 mmol/L的含钙透析液，透析液流速500 mL/h，血流量200～300 mL/h，超滤量根据每例患者干体重设定。抗凝方法[3]：30%枸橼酸钠输入，速度30～60 mL/h，即浓度为8.2～15.5 mmol/L，由静脉泵控制速度经动脉端输入。同时，静脉端泵入葡萄糖酸钙溶液(10%葡萄糖酸钙20 mL稀释入氯化钠注射液达50 mL)，泵入速度为12～15 mL/h。透析平均时间为4 h。治疗过程中，根据监测的血气分析、电解质等指标，调节枸橼酸钠液及葡萄糖酸钙的泵入速度，维持两泵之间(滤器前)游离钙0.2～0.4 mmol/L，体内血游离钙1.0～1.2 mmol/L。对照组:普通肝素抗凝组，透析机、滤器、透析方式与透析时间同局部枸橼酸钠抗凝组一致，抗凝方法[3]：肝素首剂15 mg，追加量为5～10 mg/h。

1.3 检测指标 两组患者透析开始时与透析刚刚结束后，分别在外周静脉(代表体内)、透析器前动脉端(代表体外)采血测全血游离钙(Ca2+) 浓度、APTT时间，以及外周静脉(代表体内)端血K+、Na+、Cl-、Scr、BUN。APTT时间检测应用沃芬TOP700检测仪，使用免疫比浊法进行，其他生化指标由美国AU2700自动生化分析仪测定。

1.4 透析器凝血测定 通过估计凝血纤维所占比例进行凝血程度分类:少于10%的纤维凝血为Ⅰ级凝血;少于50%的纤维凝血为Ⅱ级凝血;多于50%的纤维凝血为Ⅲ级凝血，Ⅲ级凝血列为严重凝血现象[4]。

1.5 并发症 密切监测透析过程中与透析结束后出血事件、代谢性碱中毒和血钙水平，以及心律失常的发生。

2 结果

2.1 两组患者APTT 变化情况 RCA组透析开始时与透析刚刚结束后体内的APTT时间比体外检测水平与对照组都明显缩短，在正常范围内，差异有统计学意义(P<0.05)；而两组体外APTT时间结果差异无统计学意义(P>0.05)，均超过正常生理范围，说明枸橼酸钠与肝素均抗凝有效，枸橼酸钠只是在透析器局部发挥了抗凝血、保障血液透析顺利进行的作用，不干扰人体内正常的凝血机制；而肝素对体内、体外的凝血机制均有影响，可见枸橼酸钠抗凝适合用于高危出血患者的透析治疗。见表1。

表1 两组患者APTT比较(s)

注：与体外比较，*P<0.05；与对照组体内、体外比较，#P<0.05

2.2 两组患者治疗前后体内、体外游离钙水平 两个时间点，RCA组患者体外游离钙浓度均明显低于体内水平(P<0.01)，也明显低于对照组的体内与体外的游离钙检测结果(P<0.01)，表明枸橼酸钠是通过降低血游离钙水平而发挥局部体外抗凝血作用；RCA组体内，与对照组体内、体外在透析治疗前后，血游离钙的水平差异无统计学意义(P>0.05)，表明通过外周静脉补充葡萄糖酸钙，完全可以维持透析患者体内正常的血游离钙水平；而肝素对透析过程中血游离钙浓度无影响。见表2。

表2 两组患者体内、体外游离钙水平比较(mmol/L)

注：与体内比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.3 两组患者生化指标变化情况比较 检测透析开始与结束时,两组患者组内比较体内生化检测指标Na+、K+、Cl-水平变化差异无统计学意义(P>0.05)；透析结束时，Scr浓度比透析开始时显著下降(P<0.01)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明尽管抗凝方式不同，但是疗效相当；透析结束后，两组HCO3-比透析开始时浓度升高(P<0.05)，但均在正常范围内，表明两种抗凝透析方式都能有效地纠正代谢性酸中毒，且无代谢性碱中毒发生。见表3。

表3 两组患者生化指标变化情况比较

注：与透析开始时比较，*P<0.01

2.4 两组患者透析器凝血情况比较 两组患者透析器凝血情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组均无Ⅲ级以上严重凝血现象的发生。见表4。

表4 两组患者透析器凝血情况比较(例)

2.5 两组不良反应情况 RCA组患者皆顺利完成透析治疗,未发现抽搐、痉挛等低血钙等不适症状，也无烦躁、口唇麻木等碱中毒表现，两组患者均未出现心律失常、出血以及透析器、管路严重凝血情况。

3 讨论

有效抗凝是血液净化治疗得以顺利进行的重要保证，而在临床工作中常常遇到有出血倾向又需要紧急透析的危重患者，传统的肝素抗凝是全身抗凝技术，是通过肝素与抗凝血酶Ⅲ结合，使抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用增强，进而抑制凝血酶原的激活完成抗凝血过程，对于合并出血倾向的患者，肝素的应用列为禁忌，因此，迫切需要开发一种安全有效的透析抗凝方式[5]。枸橼酸钠抗凝原理是通过和血液中钙离子螯合形成难以解离的可溶性复合物枸橼酸钙，使血液中钙离子浓度降低，阻止凝血酶原激活转化为凝血酶，以达到体外循环局部抗凝效果；同时，在静脉端补充足够的钙离子，使体内凝血功能恢复正常，仅仅发挥其局部抗凝作用，避免身体其他部位发生出血，所以，局部枸橼酸抗凝技术，理论上是高危出血患者血液净化较为理想的抗凝措施[6]。

本研究结果显示，应用RCA患者，与对照组应用肝素抗凝的效果相似，体外循环中APTT均较正常生理水平明显延长，而体内APTT无显著变化，对全身凝血功能影响很小，两组患者透析器凝血情况相比较，抗凝效果基本一致，无透析器严重凝血情况发生，达到有效抗凝作用。本研究发现，RCA组体外钙离子水平明显下降，也恰恰是枸橼酸钠降低了钙离子浓度才产生了抗凝效果[7]。枸橼酸钠的不良反应主要是由于其结合钙离子后，出现严重低钙血症，临床症状包括感觉异常，口周麻木、手足抽搐，严重的有癫痫发作，心电图Q-T间期延长，心律失常，低血压等，但在本研究中，通过静脉端补充足够的钙离子后，体内钙离子水平一直维持在正常的范围内，无低钙血症发生[8]。另外，枸橼酸钠进入体内后，参加三羧酸循环，代谢为碳酸氢根，1 mmol枸橼酸代谢生成3 mmol碳酸氢根，因此，理论上枸橼酸钠有导致代谢性碱中毒与高钠血症的可能，但是，本研究中，尚未发生上述情况，分析原因：透析器对枸橼酸钠的清除能力很强，大部分枸橼酸钠在透析器局部完成抗凝血作用后被清除[9]，进入体内循环的量很少，进入体内的枸橼酸钠，在肝脏功能正常情况下，也被迅速分解代谢掉。再者，本研究发现，两组透析后的Scr水平较同组透析前显著下降，HCO3-浓度明显升高，而组间比较差异无统计学意义，说明两种抗凝方法对透析清除代谢废物，纠正酸中毒疗效相当，因此，应用RCA具有安全性与有效性，适合于高危出血倾向患者的透析治疗[10]。

参考文献：

[1] Park JS，Kim GH，Kang CM，et al.Regional anticoagulation withcitrate is superior to systemic anticoagulation with heparin in critically ill patients undergoing continuous venovenous hemodiafiltration [J].Korean J Intern Med，2011，26(1)：68-75.

[2] Moran J，Sun S，Khababa I，et al.A randomized trial comparing gentamicin/citrate and heparin locks for central venous catheters in maintenance hemodialysis patients[J].Am J Kidney Dis，2012，59(1)：102-107.

[3] 许钟烨，丁峰.局部枸橼酸抗凝在连续性肾脏替代治疗中的应用进展[J].中国血液净化，2011，10(4)：208-211.

[4] 车勇，王斌，纪国业，等.不同抗凝药对血液灌流脓毒症兔动物模型的比较研究[J].安徽医药，2012,16(9)：1232-1236.

[5] 梅长林,叶朝阳,赵学智.实用透析手册[M].第2版.北京:人民卫生出版社,2003:97-115.

[6] Warty VS,Busch RP,Virji MA.A kit for citrate in food-stuffs adaptedfor assay for serum andurine[J].Clin Chem,1984，30:1231.

[7] 王焕，崔凯，方晓霞，等.简化的局部枸橼酸抗凝在连续性血液净化中的应用[J].新乡医学院学报，2014，31(10)：831-833.

[8] Kutsogiannis DJ,Mayers I,Chin WD,et al.Regionalcitrate anticoagulation in continuous venovenous hemodiafiltration[J].Am J Kidney Dis,2000,5(5):802-811.

[9] Kreuzer M，Bonzel KE，Buscher R，et al.Regional citrate anticoa- gulation is safe in intermittent high-flux hemodialysis treatment of children andadolescents with an increased risk of bleeding[J].Nephrol Dial Transplant，2010，25：3337-3342.

[10]王质刚.血液净化学[M].第3版.北京:北京科学技术出版社，2010:448-449.