局部枸橼酸抗凝在重症医学科连续性肾脏替代治疗中的应用

李 成 陈齐国

湖南省长沙市第四医院重症医学科，湖南长沙 410006

连续性肾脏替代治疗（CRRT）技术日趋成熟，其临床应用范围已拓展至非肾脏病领域，包括重症急性胰腺炎、ARDS、MODS、严重电解质紊乱以及中毒等，成为重症监护病房各种危重病救治中多器官功能支持（MOST）的重要手段之一[1-2]。CRRT具有血流动力学稳定、纠正酸碱紊乱、溶质清除率高、为营养支持和静脉用药提供输液空间、清除炎性介质及重建免疫内稳态的特点[3]，而抗凝技术是CRRT能否成功的关键。

1 抗凝技术的现状

目前，抗凝技术主要有全身肝素抗凝法、局部肝素化法、低分子肝素法、无肝素抗凝法、前列腺素法和局部枸橼酸抗凝法。全身肝素抗凝法、局部肝素化法、低分子肝素法，各有弊端。如：有出血倾向的重症患者，限制了全身肝素抗凝以及低分子肝素法的使用；局部肝素化法操作技术复杂，鱼精蛋白与肝素剂量不易掌握，鱼精蛋白的代谢比肝素快，容易发生反跳而导致出血[3]；连续性血液净化治疗如果采用无肝素技术，很难进行下去，通常在治疗4～6 h会因滤器明显凝血而不得不中断治疗，而局部枸橼酸抗凝（RCA）是既可起到体外循环抗凝作用，又不至于影响体内凝血功能，是一种较为理想的抗凝方法[4]。

2 局部枸橼酸抗凝机制及代谢原理

将枸橼酸盐加入血液，枸橼酸根可迅速螯合血液中离子钙，至使血液中游离钙离子降低，而血清离子钙参与了凝血瀑布反应中多个步骤，枸橼酸降低血清离子钙浓度可阻断血液凝固过程。这种作用是可逆的，只要再加入足量的离子钙，凝血功能可立即恢复正常。利用此特性，将其应用于血液净化治疗中。即在体外循环中加入枸橼酸钠，显著降低局部离子钙浓度，有效抑制凝血过程，当血液回输至体内前，补充足够的离子钙，使机体凝血功能保持正常。这样既可以起到体外循环抗凝作用，又不至于影响机体内凝血功能。枸橼酸进入机体后，主要在肝脏、肌肉组织及肾通过三羧酸循环，被代谢分解为CO2和水。每分子枸橼酸根可代谢为3个碳酸氢根而无任何残留，并释放所螯合的离子钙。停止输入枸橼酸根30 min后，机体能将之完全代谢，使体内枸橼酸根浓度恢复正常[5-6]。

最近的研究已经认识到输入的枸橼酸是一种“燃料”[7]，其本身是一种能量源，3 kCal/g（0.59 kCal/mmol），它可以进入无胰岛素的细胞。根据CRRT参数，全身给药量的枸橼酸约为550 mmol/d，提供能量为 330 kCal/d[8-9]。除了枸橼酸盐本身，不同溶液中含有的葡萄糖和乳酸，必须考虑进患者能量补充的计算中，尤其是危重症患者。

3 枸橼酸抗凝的代谢并发症和安全监测

危重症患者输入枸橼酸盐溶液可影响多种代谢系统。常用的为枸橼酸钠溶液，局部枸橼酸抗凝可能出现包括低钠或高钠血症、低钙或高钙血症、碱中毒、酸中毒等代谢并发症。这些并发症的发生依赖于CRRT的溶液方案、模式和时间。通过增加或减少钠、钙的补充可以调整血清钠、钙含量。可采用高氯溶液[10]，减少枸橼酸输入或通过增加透析液量来增加枸橼酸清除等措施减少碱中毒风险。需要注意的是，由于枸橼酸用于血液或血液制品的保存剂，使用RCA-CRRT治疗的危重症患者接受大剂量输血或血液制品可能发生碱中毒。代谢性酸中毒是枸橼酸根蓄积的重要标志，出现后需要减少或停止枸橼酸输入，增加透析液流量来清除枸橼酸。枸橼酸代谢是需氧代谢，因而低氧可导致RCA枸橼酸中毒[11]。肝功能障碍可能使患者枸橼酸难以代谢而导致枸橼酸中毒，特征是全身离子钙降低、血清总钙升高、阴离子间隙增加和代谢性酸中毒[12]。因此，使用局部枸橼酸抗凝方法治疗肝功能障碍患者的可行性尚存在争议。

目前，越来越多的研究认为，局部枸橼酸可用于肝功能障碍的患者。Saner等[13]研究评估伴有急性肾损伤并且需要CRRT治疗的肝移植受者RCA的安全性和有效性，结论是：肝移植术后期间CRRT使用RCA是安全有效的。Kramer等[14]通过研究在肝功能不全危重症患者的药代动力学和枸橼酸代谢累积的风险发现，如果调整枸橼酸的剂量和严密检测离子钙，失代偿期肝硬化患者RCA-CRRT是可行的。Rasheed等[15]根据终末期肝病模型（MELD），将 697名患者分为四组研究进行回顾性分析，从而得出发现没有患者因为代谢并发症而终止RCA，提示通过降低枸橼酸输入量和严密监测全身离子钙，通常可以避免枸橼酸清除能力受损的患者代谢并发症。因此，通过对枸橼酸剂量的调整和严密监测，RCA对肝功能障碍的危重症患者CRRT是安全有效的。

血清枸橼酸浓度非临床检测常规，较难普及，判断有无枸橼酸蓄积临床常用的方法是检测离子钙水平，正常1.0～1.2 mmol/L。枸橼酸蓄积会导致循环游离钙浓度下降，而结合钙上升。如果增加输钙溶液液纠正低钙，大多数钙与枸橼酸盐螯合，不成比例的总钙上升而离子钙仍低，总钙减离子钙或总钙/离子钙升高。当总钙/离子钙浓度比超过2.5时提示可能枸橼酸中毒[12]。另外，需结合血气分析来判断体内枸橼酸代谢情况[6]。枸橼酸药物代谢动力学模型可预测危重患者在实施RCA-CRRT时发生枸橼酸蓄积的风险，并为体内枸橼酸代谢清除障碍的患者选择安全适合的RCA-CRRT方案提供理论依据[16]。

4 局部枸橼酸抗凝与肝素抗凝比较

普通肝素（UFH）一直作为 CRRT传统的抗凝剂，但其可能出现出血并发症、肝素诱导的血小板减少症和免疫学改变等缺点，促进了大量的局部枸橼酸抗凝的研究工作。相比普通肝素，研究RCA的报告提示更好的滤器使用时间和出血减少[17]，通过减少凝血活化和白细胞，提高生物相容性[18-19]。相关研究均提示了使用局部枸橼酸抗凝可以减少出血风险[20-22]，Monchi等[20]采用交叉设计比较用普通肝素或枸橼酸抗凝，连续静-静脉血液滤过治疗20个患者，枸橼酸组患者需要输血或输血的单位数量更少，枸橼酸组一个患者有代谢性碱中毒。在包括了6个随机实验的荟萃分析中[16,23]，对比肝素组，枸橼酸组的患者较少经历重大的出血，推断：只要枸橼酸剂量和监测机制到位，RCA在CRRT是安全和有效的。一项随机实验还认为，枸橼酸似乎改善了患者和肾的生存率[22]。然而，最近Hetzel等[24]随机实验显示30 d存活率没有明显差异。因此，枸橼酸具有与肝素一样的抗凝效果同时还降低出血风险。

5 枸橼酸抗凝技术的实施

在连续血液净化中应用枸橼酸抗凝，常用枸橼酸钠溶液。在体外循环的动脉端输入适量的枸橼酸盐溶液，同时在体外循环的静脉端或外周静脉输入适量的钙、镁离子。枸橼酸盐溶液输入的方法有两种：第一种是将枸橼酸盐与置换液分开输入，枸橼酸溶液通常用一个单独的外接泵经过三通阀或Y型连接器输入。根据实际情况调节置换液成分，缺点是很难确定合适的置换液钠及碱基浓度，较容易出现电解质紊乱（高钠血症，碱中毒等）。因为在CRRT管路外，所以净液平衡的计算必须包括枸橼酸盐溶液的输入量。第二种方法是将枸橼酸盐加入置换液中，使其成为置换液的一种成分，这样可保证置换液中总的钠及碱基浓度在生理水平，长期使用不会出现电解质紊乱，缺点是停止输入置换液后就没有抗凝，更换置换液袋时要及时、迅速，避免因时间过长出现滤器凝血。

枸橼酸盐输入的速度慢，安全性高，但容易导致凝血；枸橼酸输入的速度越快，抗凝效果越好，但CRRT治疗时间长，容易产生枸橼酸累积而导致并发症。体外循环局部离子钙应降至0.25～0.35 mmol/L为宜，以达到局部抗凝效果。如果要加大抗凝效果，不能通过加大枸橼酸根的输入速度，而是通过降低血流量，增加体外循环血液中枸橼酸根浓度来实现。钙镁的补充问题同样重要，钙剂的补充应包括两部分：一是补充枸橼酸根络合的钙；二是补充CRRT清除的钙（无钙置换液），后一部分的补充量受血流量，特别是置换液流量的影响较大。因刺激性小，钙剂一般多选用葡萄糖酸钙，去除置换液中的镁离子，可提高枸橼酸钠的抗凝效果。如果采用无镁置换液，也应补充CRRT对镁的清除量，与钙相似。血液净化治疗时，碱基在人体内浓度应该在正常人体生理值上限为佳[6]。

目前，仍没有一个简单、通用的局部枸橼酸抗凝方案。局部枸橼酸抗凝的变化取决于枸橼酸输入的方法、枸橼酸溶液的构成和CRRT模式选择。不同的RCA方案均表明，局部枸橼酸抗凝有良好的耐受性，在不同治疗模式（CVVH，CVVHD或CVVHDF）、枸橼酸溶液、置换液、透析液和治疗剂量显示了明显的不同，而实现滤器通畅时防止代谢紊乱成为关注的重点[20,22,24-36]。CVVHD和CVVHDF比CVVH可能因额外的弥散清除而减少枸橼酸累积，增加透析液流量可以减少枸橼酸的蓄积，另外，使用更接近生理的透析液可以纠正治疗过程中的电解质异常。而增加透析液，可因此减少了需要通过滤过清除的物质。如一项对比慢性肾脏病（CKD）患者血液透析滤过和血液透析的研究提示：血液透析滤过可以更好的控制磷酸盐[37]。而目前日常工作中，血液透析/血液滤过剂量比仍不一致[38]。

增加了CRRT的复杂性是枸橼酸抗凝的一个缺点。文献中报道的枸橼酸溶液来源于定制、医院自制或市售的[39]。目前，我国没有商用的专用于CRRT的枸橼酸盐溶液。商用的枸橼酸盐溶液大部分是高渗的，含有高浓度枸橼酸和钠，并不专门用于CRRT治疗。使用时需要根据溶液浓度，通过补充低钠置换液或透析液，减少或不补充碳酸氢盐溶液来防止酸碱、电解质紊乱。在欧洲已有市售的专用于CRRT的等渗枸橼酸溶液：Prismocitrate 10/2和Prismocitrate 18/0，但因为没有FDA批准未在美国使用。

随着局部枸橼酸抗凝被广泛的接受，减低局部枸橼酸抗凝操作的复杂性，专用于局部枸橼酸抗凝的设备应需而生，新的CRRT设备结合枸橼酸输入泵和血泵用来精确控制RCA，这些设备根据血流量自动调整枸橼酸输入，提供一致的枸橼酸抗凝，避免了需要在滤器后测离子钙水平。如：Prismaflex（Gambro AB，Lund，Sweden）有独立的用于局部枸橼酸抗凝的第五个泵。

南京军区南京总医院采用置换液前稀释输入，依据病情需要决定速度，范围2000～6000 mL/h[11]。枸橼酸钠三钠在滤器前输入，速度18～22 mmol/h，葡萄糖酸钙在滤器后输入，速度4.0～5.5 mmol/h。对于无肝功能障碍及无低氧血症的患者，患者治疗中酸碱状况及离子钙水平都保持在正常范围之内，无明显枸橼酸钠相关代谢并发症出现，且不影响机体系统凝血状况，滤器前全血活化凝血时间（WBACT）保持在正常范围，患者也无出血加重情况，而滤器中又能达到较好抗凝，滤器后WBACT延长显著，滤器平均使用时间可达（40.5±7.6）h。对于无抗凝禁忌的危重症患者而言，枸橼酸联合小剂量低分子肝素是一种安全有效的CRRT抗凝方案[40]。

6 小结

CRRT是重症医学科治疗的重要组成部分，局部枸橼酸抗凝CRRT治疗具有改善滤器使用时间以及减少出血风险的特点而渐被广泛接受，通过改变治疗剂量、流量、溶液成分，严密的监测血气分析、电解质，医护人员的训练和精心设计的治疗方案，可以很好地防止代谢并发症。但是现有RCA方案的多样性阻碍了标准化治疗，实现RCA-CRRT标准化一定是未来的一个目标。总之，RCA是安全和有效的，是重症医学科CRRT理想的抗凝方法。

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