某院不孕症超说明书用药分析

黄 婧，许毅滨

0 引言

女性无避孕生活至少12个月而未孕，称为不孕症,在男性则称为不育症[1]。不孕不育是一种越来越常见的疾病，且影响着很多的育龄夫妇，除常规的对症治疗外，对仍无法受孕的夫妇，医生建议进行人工受精(AI)和体外受精-胚胎移植(IVF-ET)，本文仅讨论以女性为主的不孕症治疗。某院生殖助孕中心是该省治疗不孕不育的中心，在调查中发现，除常规药物以外，还普遍存在超说明书用药的现象。超说明书用药又被称为“药品未注册用法”，是指药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的药品说明书之内的用法[2]。本文对不孕症治疗中超适应证、超剂量用药、超给药途径3个方面进行分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选取某院2016年12月至2017年1月临床科室为生殖助孕中心的处方1 908张作为研究对象进行统计和分析。

1.2 方法 以国家食品药品监督管理局批准的药品说明书为依据，统计并分析所抽取的处方，将相关的药品与其药品说明书进行对照，整理出超说明书使用的药品，查询国内外相关不孕症诊疗指南、Micromedex Health Care Series数据库及相关期刊文献报道，对其进行分级评价，见表1。

2 结果

2.1 超说明书用药的药品情况 根据所抽取生殖助孕中心的处方，汇总出某院用于治疗不孕症的常用药品，与药品说明书进行对照，筛选出超说明书用药的药品种类，超说明书用药情况见表2～表4。

2.2 超说明书用药的循证医学依据

2.2.1 盐酸二甲双胍片 多囊卵巢综合征(P-COS)是一种常见的妇科内分泌疾病；临床表现为雄激素过高、持续无排卵、卵巢多囊改变等特征，且常伴有胰岛素抵抗和肥胖[3]。二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂，能够增强体内细胞对胰岛素的反应程度，以降低雄激素的生成，改善卵巢的排卵功能，提高促排卵的效果。中华医学会《临床诊疗指南·妇产科分册》推荐二甲双胍为治疗高胰岛素血症、胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征的药物[4]。中华医学会妇产科学分会内分泌学组《多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识》中指出，二甲双胍可用于肥胖或有胰岛素抵抗患者的治疗[5]。2013年美国内分泌学会发布的《多囊卵巢综合征诊疗指南》中对于二甲双胍的定位则是一种辅助用药，应用于多囊卵巢综合征患者在接受体外受孕治疗时预防卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生[6]。

表1 超说明书用药循证医学证据

表2 不孕症治疗超适应证用药情况

表3 不孕症治疗超剂量用药情况(mg)

表4 不孕症治疗超给药途径用药情况

2.2.2 阿司匹林肠溶片 阿司匹林作为一种血小板凝集抑制剂，主要用于抑制血小板聚集，避免血栓的形成。中华医学会《临床诊疗指南·辅助生殖技术与精子库分册》推荐卵巢低反应的患者，可以从上一周期的黄体高峰期开始，每天口服阿司匹林肠溶片50～100 mg，以此通过改善卵巢和子宫的血液循环及降低血液的黏稠度，增加卵巢的反应性[7]。有文献指出，小剂量阿司匹林能通过调节TXA2/PGI2的平衡，增加子宫血流量供应、增厚子宫内膜，从而有利于子宫内膜发育；子宫血流的增加还能增加内膜腺体数量及整个腺体面积和间质面积，能够改善氯米芬所致的子宫内膜发育不良；不过不能改善氯米芬所致的内源性激素紊乱状态[8]。

2.2.3 来曲唑片 来曲唑为芳香化酶抑制剂，能抑制芳香化酶的合成，从而减少了雄激素向雌激素的转化，降低了体内雌激素的水平，故能增加促性腺激素释放，促进卵泡刺激素分泌，最终导致卵巢卵泡的生长和发育。美国妇产科学会的《多囊卵巢综合征临床实践指南(2009版)》中提到小型临床研究表明，来曲唑与克罗米芬相比具有更高的种植率和较低的多胎妊娠率[9]。另一方面，中华医学会《临床诊疗指南·辅助生殖技术与精子库分册》也将来曲唑作为诱导排卵的可选药物之一[10]。

2.2.4 羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液 卵巢过度刺激综合征(OHSS)为现代辅助生殖技术中使用促排卵药物引起的卵巢过度刺激的并发症，病情分为轻、中和重度[11]。卵巢过度刺激重症患者容易出现心肺功能异常、肝功能受损、电解质失衡以及急性呼吸窘迫综合征等一系列不良症状，其治疗原则是适时、适量补液。羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的降解可控性较强，能够促进组织液回流，增加血容量，降低血液黏度，抑制红细胞聚集，且扩容时间较长[12]。

2.2.5 黄体酮注射液 辅助生殖技术中使用控制性超促排卵会影响黄体期激素水平，导致黄体功能不全及妊娠率下降，黄体支持已成为垂体调节超促排卵后的常规步骤之一[13]。而且黄体支持治疗可以提高体外受精-胚胎移植技术的成功率。中华医学会《临床诊疗指南·辅助生殖技术与精子库分册》中指出，常用的黄体支持方式有黄体酮针肌注，20～60 mg/d，从取卵日开始持续17 d[10]。在美国，黄体酮针常规用于IVF周期，常用剂量为25～100 mg/d，可以分次肌注，黄体支持时间从取卵日起持续至妊娠10～12周[14]。

2.2.6 戊酸雌二醇片 戊酸雌二醇为天然雌二醇的戊酸盐，具有雌二醇的药理作用，能促进女性生殖器官和副性征的正常发育，主要用于补充人体相关雌激素的缺乏。说明书用量为1 mg，但在辅助生殖技术中用量为2 mg。临床常采用激素替代疗法，该药和黄体酮联合使用，作为黄体支持治疗，提高患者的孕激素水平，可持续使用至妊娠10～12周。但是该用量没有查阅到相关指南共识、文献，属于经验用药。

2.2.7 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合装2/10 雌二醇是一种重要的经皮吸收的雌激素，主要用于补充人体雌激素不足；地屈孕酮为口服孕激素，可用于内源性孕激素不足引起的疾病。该药是雌二醇与地屈孕酮的复方制剂，常规用法为口服。中华人民共和国药典-临床药用须知(化学药和生物制品卷，2010版)中提到，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合装2/10是一种雌孕激素周期序贯制剂，可通过皮肤、黏膜、皮下、肌肉等各种途径吸收；口服后从胃肠道迅速吸收，但由于在肝脏中被破坏而失活，故效价很低；然而经阴道或直肠给药，药效可与全身给药相比拟[15]。

2.3 超说明书用药证据级别 根据所查询到的治疗指南、专家共识等用药依据，按Micromedex数据库的Thomson分级标准，结合实际情况，将超说明书用药证据等级分为4个级别。见表5。

2.4 超说明书用药合理性评价 综上所述，羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、戊酸雌二醇片未检索到任何权威文献，缺乏有效的临床研究，为医生经验用药，所以不推荐临床使用。而盐酸二甲双胍片、阿司匹林肠溶片、来曲唑片、黄体酮注射液、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合装2/10有国内外最新相关治疗指南推荐和大样本、多中心文献资料等较高的循证医学证据支持，在Micromedex数据库中查到的有效性、推荐等级和证据等级强度均较好，证据等级属Ⅰ级，均可视为合理用药，可推荐临床使用，但应根据超说明书用药循证医学证据和推荐等级权衡使用。

3 讨论

3.1 不孕症及其主要治疗手段 女性不孕的因素分为盆腔因素和排卵障碍。其中盆腔因素约占不孕不育症病因的35%，包括：输卵管异常和慢性输卵管炎引起的伞端闭锁、盆腔和输卵管功能和结构的破坏、子宫内膜异位症等；排卵障碍约占25%～35%，主要原因有持续性无排卵、多囊卵巢综合征、低促性腺激素性性腺功能不全、高催乳素血症等。对女性不孕症的治疗应根据诊断的病因进行，盆腔因素通过输卵管通水、盆腔镜等疏通输卵管；对排卵障碍的患者通过用药促进卵泡发育、正常排卵。生理情况下，通常女性每个周期可以获得一个成熟卵泡，通过药物调节后，可使排卵障碍的病患获得多个成熟卵泡，以便于后续试管治疗。试管婴儿技术是通过人工的方式取出卵子，与精子在试管中受孕，培育为胚胎后将其移植到女性的子宫内，使之着床、妊娠，直至分娩。一般来说，试管婴儿的1个周期约是2～3个月，但具体的时间需要根据患者的实际情况来确定，而国内试管婴儿的1个周期费用平均在4～5万。

3.2 不孕症人群的特殊性 不孕症的治疗中涉及到妇女的孕前用药，如阿司匹林肠溶片、盐酸二甲双胍片；还有受孕成功后的孕中用药，如黄体酮注射液，用药到妊娠12周为止。出于伦理方面考虑，婴儿、妊娠期妇女较少参加该类药物的临床有效性、安全性试验，导致这类人群的用药信息缺乏，药物说明书的更新相对滞后。辅助生殖技术在国内已有近30年的发展，虽然临床许多促排卵、保胎的药物使用已经非常成熟，但说明书内容滞后。所以很多时候医生只能根据指南共识经验用药，在同行交流学习中提升医疗知识。

3.3 超说明书用药的规范化管理 为规范医院的超说明书用药，提高医疗质量，降低医疗风险，促进临床合理用药，某院已制定《药品超说明书用药临床应用管理规定》，但还未实施。临床超说明书用药可能会出现高的用药风险和法律风险，但是合理的超说明书用药应该得到认可，并且使用前需满足以下原则：①用药时，必须对药品不良反应、禁忌证、注意事项等进行充分考虑，权衡患者获得的利益和可能带来的风险，保证该药物的治疗为最佳方案，以保障患者利益最大化。②超说明书用药必须有充分的文献报道、循证医学研究结果等证据支持。主要包括：国外说明书、政府文件、RCT的系统评价或Meta分析、其他对照试验、病例观察、文献、指南、专家共识等。③因处方上不能完整地描述病情，超说明书用药须经医院药事管理与药物治疗学委员会批准并备案后方可实施，紧急情况除外。④超说明书用药时，必须保护患者的知情权并尊重患者自主决定的权利。在实施超说明书用药前，必须告知患者该治疗方案的利弊，并在患者同意且签署知情同意书后，才可实施超说明书用药。建议该院尽早实施《药品超说明书用药临床应用管理规定》，一可保护医生的权益，不孕症的治疗除了参考各种指南共识外，更多的是要通过医生的经验判断，对患者进行规范化治疗，其中涉及到超说明书用药部分，更应按照《药品超说明书用药临床应用管理规定》进行；二是保护患者的权益，因为不孕症的治疗涉及到辅助生殖技术的成功率，在很大程度上取决于患者的年龄及卵巢、子宫的功能，特别是40岁以上和卵巢功能不好的患者成功率较低，加之治疗费用较高，故实施超说明书用药前一定要提前告知并签署知情同意书，可避免医患纠纷；三是药师对不合理用药拥有监督的义务和权利，对于超说明书用药，在进行处方审核时，因处方上不能完整地描述病情，药师不易判断用药是否合理，只能请医生在处方上签字以示负责。若能实施该规定，药师发药就有理可依，发药时更好确定用药的合理性。

表5 超说明书用药推荐等级

4 结论

超说明书用药如同一把双刃剑，在满足了某些临床需要的同时，也存在诸多问题，如患者的安全隐患及医生的法律责任风险。某院不孕症超说明书用药现象普遍存在且不可避免，用药情况大部分合理。建议加强医院超说明书用药管理，尽早实施《药品超说明书用药临床应用管理规定》，以保护患者和医务人员的合法权益，规避医务人员法律风险。

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