参萸养胃汤联合CapeOX方案化疗治疗中晚期胃癌40例临床研究

杨 勇 马 骏 张红颖

（南京中医药大学附属淮安市中医院肿瘤科，江苏淮安223001）

2012年，全球新发胃癌病例约95.1万例，死亡病例约72.3万例，其发病率和死亡率在全球恶性肿瘤中分别列第5位和第3位，且我国处于全球胃癌发病率最高的区域[1]。临床上胃癌早期无特殊症状，初诊时约2/3已是晚期，早期胃癌手术后70%以上出现复发或转移[2]。目前除了争取手术治疗、放化疗和分子靶向治疗外，中医药治疗中晚期胃癌日益受到重视[3]。参萸养胃汤为本科室治疗中晚期胃癌经验方，临床发现其联合化疗治疗中晚期胃癌可提高近期疗效及改善生活质量，减轻化疗毒副反应，部分患者免疫功能明显改善，为进一步明确其临床疗效及其与免疫功能的影响，遂进行本研究。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取我院2016年2月至2017年8月中晚期胃癌患者80例，采用随机数字表法分为治疗组与对照组，每组40例。治疗组男21例，女19例；平均年龄（59.41±13.59）岁；KPS评分（81.43±10.22）分；病变位置分布胃窦15例，胃底5例，胃体18例，胃角2例；TNM分期Ⅲ期18例，Ⅳ期22例；肝转移13例，肺转移7例，其他远处转移2例，两处及以上同时转移5例；手术治疗史23例。对照组男23例，女17例；平均年龄（54.25±19.23）岁；KPS评分（85.12±15.31）分；病变位置分布胃窦13例，胃底6例，胃体20例，胃角1例；TNM分期Ⅲ期16例，Ⅳ期24例；肝转移14例，肺转移8例，其他远处转移2例，两处及以上同时转移6例；手术治疗史21例。2组患者性别、年龄、病变部位、转移部位、病理分期、手术史、KPS评分等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究过程中无脱落病例。

1.2 纳入标准 经病理及影像学检查证实为中晚期胃癌者；预计生存期＞3个月；患者及其家属知情同意，愿意接受本方案治疗，能按医嘱坚持服药，依从性好；KPS评分≥70分；近3个月内无手术史，且发现远处转移后未再接受手术治疗。

1.3 排除标准 伴有高烧、严重感染者；伴有消化道出血者；精神、认知功能异常者；严重脏器功能衰竭者；妊娠或哺乳期女性；不能流质饮食者。

2 治疗方法

2.1 对照组 奥沙利铂（江苏恒瑞，批号：15021816、16101467）130mg/m2第1天，静脉滴2h；卡培他滨片（江苏恒瑞，批号：15120833、16111216）1000mg/m2，每日2次口服，第1～14天；托烷司琼5mg（扬州制药，批号：20151214、20160901、20170412）静脉滴注，第1～2天。每3周为1个周期，共治疗2周期。

2.2 治疗组 化疗同对照组，化疗开始时即服用参萸养胃汤，药用：生晒参30g、山茱萸10g、石斛15g、丹参20g，浸泡30min后水煎至250mL，分早晚热服，连续服用6周。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 近期疗效 根据RECIST1.1实体瘤疗效评定标准进行疗效评估。完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结（包括靶结节和非靶结节）短直径必须减少至＜10mm；部分缓解（PR）：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%；疾病进展（PD）：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%，除此之外必须满足直径和的绝对值增加至少5mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）；疾病稳定（SD）：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。有效率=（CR+PR）/总病例数×100%。[4]

3.1.2 生活质量 采用Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）评分法，治疗前后各记录1次。KPS提高＞20分为显效，提高10分为有效，变化不超过10分为稳定，下降10分以上为无效。3.1.3 T淋巴细胞亚群 采用T淋巴细胞表达检测，应用美国雅培公司提供的CD3+、CD4+、CD8+单克隆细胞检测自动化方案全线产品，结果判断参照1996年全国免疫组织化学技术与诊断标准化专题研讨会意见[5]。

3.1.4 免 疫 球 蛋 白IgG、IgA、IgM 采用BNPROSPEC全自动蛋白分析仪（德国）行免疫比浊法检测[6]。

3.1.5 毒副反应 参照美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准4.0.3版（NCICTCAE 4.0.3）评价化疗不良反应，标准分0～Ⅳ度评价[7]。（1）恶心。0度：无恶心；Ⅰ度：可进食，食量正常；Ⅱ度：食量明显下降，但可进食；Ⅲ度：不能进食。（2）呕吐。0度：无呕吐；Ⅰ度：24h内1次；Ⅱ 度：24h内2～5次；Ⅲ度：24h内6～10次；Ⅳ度：24h内＞10次或需输液。（3）口腔溃疡。0度：口腔黏膜无异常；Ⅰ度：无痛性溃疡，红斑，轻度口疮；Ⅱ度：红斑疼痛，水肿，溃疡，但可进食；Ⅲ度：红斑疼痛，水肿，溃疡，不能进食；Ⅳ度：需肠内或肠外支持治疗。（4）血液学毒性。白细胞（×109/L）：0度，≥4.0；Ⅰ度，3.0～3.9；Ⅱ度，2.0～2.9；Ⅲ度，1.0～1.9；Ⅳ度，＜1.0。血红蛋白（g/L）：0度，正常；Ⅰ度，10.0～正常值；Ⅱ度，8.0～9.9；Ⅲ度，6.5～7.9；Ⅳ度，＜6.5。血小板（×1012/L）：0度，正常；Ⅰ度，75.0～正常值；Ⅱ度，50.0～74.9；Ⅲ度，25.0～49.9；Ⅳ度，＜25.0。（5）周围神经毒性。0度：正常；Ⅰ度：感觉异常和（或）腱反射减弱；Ⅱ度：严重感觉异常和（或）轻度无力；Ⅲ度：不能耐受的感觉异常和（或）显著运动障碍；Ⅳ度：瘫痪。（6）肝毒性。ALT/AST：0度，正常；Ⅰ度，＞ULN ～2.5×ULN；Ⅱ度，＞2.5～5.0×ULN；Ⅲ度，＞5.0～20.0×ULN；Ⅳ度，＞20.0×ULN。（7）肾毒性。肌酐：0度，正常；Ⅰ度，＞ULN～1.5×ULN；Ⅱ度，＞1.5～3.0×ULN；Ⅲ 度，＞3.0～6.0×ULN；Ⅳ 度，＞6.0×ULN。

3.2 统计学方法 采用统计学软件SPSS 19.0分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用 t 检验；计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有显著统计学意义。

3.3 治疗结果

3.3.1 2组近期疗效比较 结果见表1。

3.3.2 2组Karnorfsy评分比较 结果见表2。

3.3.3 2组T淋巴细胞亚群比较 结果见表3。

表1 治疗组与对照组近期疗效比较 例（%）

表2 治疗组与对照组治疗后Karnorfsy评分比较 例（%）

表3 治疗组与对照组治疗前后T淋巴细胞亚群表达比较（±s） %

表3 治疗组与对照组治疗前后T淋巴细胞亚群表达比较（±s） %

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

组别　　例数　时间　CD3+　CD4+　CD8+　CD4+/CD8+治疗组　40　治疗前　60.1±5.5　31.3±6.9　27.5±4.9　0.92±0.43治疗后　74.4±7.8#*　39.4±7.2#*　29.1±6.2　1.78±0.21#**对照组　40　治疗前　61.3±6.8　29.3±8.8　28.7±6.8　1.01±0.39治疗后　70.9±10.1#　32.7±3.6　28.2±9.3　1.16±0.50

3.3.4 2组免疫球蛋白指标比较 结果见表4。

3.4 2组化疗毒副反应发生情况

比较 结果见表5。

4 讨论

对中晚期胃癌的治疗，临床上缺乏有效的根治手段，目前仍以化疗为主的综合治疗，部分患者因多种原因无法按疗程化疗或放弃化疗导致无法取得理想治疗效果。参萸养胃汤方中重用生晒参予扶正祛邪，为君药，具有大补元气、补脾益肺、生津、安神益智的作用。现代药理证实人参具有抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡，减弱癌细胞侵袭及转移能力及改善免疫功能等功效[8-9]。山茱萸具有补益肝肾的作用，补力平和，壮阳而不助火，滋阴而不腻膈，收敛而不留邪，为臣药。现代研究表明，山茱萸具有抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡，增强机体免疫功能等功效[10-11]。石斛益胃生津、滋阴清热，丹参活血祛瘀、养血安神，有祛瘀生新而不伤

正的特点。胃癌患者大多气阴两虚伴有瘀血，本方具有气阴双补，补气而不上火，滋阴而不腻胃，祛瘀生新，扶正祛邪之功效。本研究结果表明，在近期疗效方面，治疗组总有效率明显高于对照组，Kamofsky评分总有效率也明显高于对照组。

研究发现，增强肿瘤患者的免疫功能可直接抑制肿瘤细胞增殖，并可改善患者生活质量[12]。在细胞免疫反应中，T淋巴细胞亚群起主导作用[13]。本研究结果表明，治疗后治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比例较治疗前明显升高，也明显高于对照组治疗后。免疫球蛋白一定程度上可反映机体的免疫功能，治疗后治疗组免疫球蛋白指标均较治疗前明显升高，其中IgG、IgM含量明显高于对照组治疗后。表明参萸养胃汤可通过改善T淋巴细胞功能，提高免疫球蛋白水平而增强患者免疫功能。

化疗毒副反应一直是胃癌化疗不可避免的医学问题，也是西医治疗的难点。本研究发现治疗组治疗期间白细胞减少、血红蛋白减少、恶心呕吐、周围神经毒性反应发生率明显低于对照组，出现Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少、恶心呕吐和周围神经毒性反应率明显低于对照组。可见，参萸养胃汤可明显降低胃癌患者化疗的毒副反应发生率和严重程度，从而提高化疗依从性。

表4 治疗组与对照组治疗前后免疫球蛋白IgG、IgA、IgM比较（±s） g/L

表4 治疗组与对照组治疗前后免疫球蛋白IgG、IgA、IgM比较（±s） g/L

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，**P＜0.01。

组别　例数　　时间　IgG　IgA　IgM治疗组　40　　治疗前　10.78±2.71　2.78±0.21　1.08±0.22治疗后　11.20±2.10#**　3.10±0.50#　1.13±0.51#**对照组　40　　治疗前　11.02±2.38　2.69±0.38　1.05±0.32治疗后　5.43±1.98#　2.93±0.48　0.56±0.18#

表5 治疗组与对照组化疗毒副反应发生情况比较 例（%）

下一步拟进行大样本随机双盲的临床研究以进一步证实参萸养胃汤的临床疗效，并跟踪无进展生存期及总生存期，以及进行分子细胞实验对本方可能的作用靶点进行初步筛选。

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