加味柴胡疏肝散联合西药对卒中后抑郁患者睡眠影响的临床研究——附32例临床资料

胡 丹 凌志香 盛 蕾

（江苏省第二中医院神经内科，江苏南京210017）

抑郁是卒中后常见的精神并发症，大大影响卒中后的功能恢复和生活质量，并增加卒中死亡率。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）的发病率不低于30%，部分研究中甚至可高达59.7%[1]。由于卒中影响了神经功能和环境状态，患者可在卒中后各个阶段出现睡眠障碍，其总体发生率为20%～40%，而在亚急性期，睡眠障碍特别是夜间睡眠不佳与PSD具有相关性[2]。因此，如何全面有效地管理PSD，包括改善PSD合并睡眠障碍，越来越得到临床医师的关注。前期研究发现加味柴胡疏肝散对PSD具有良好的临床疗效[3]，但其是否能改善卒中后的睡眠问题，尚未可知。因此，笔者应用多导睡眠仪，观察加味柴胡疏肝散联合西药治疗PSD的临床疗效及其对睡眠指标的影响，现将相关研究结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年7月至2017年11月我院门诊就诊的缺血性中风后抑郁患者64例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组，每组32例。其中治疗组男17例，女15例；年龄55～80岁，平均年龄（67.41±6.98）岁；PSD病程15～33d，平均病程（24.45±6.23）d。对照组男18例，女14例；年龄52～80岁，平 均 年 龄（68.06±7.21）岁；PSD病程15～34d，平均病程（23.91±5.64）d。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 同时符合《各类脑血管疾病的诊断要点》[4]中缺血性脑卒中的诊断标准以及《中国精神障碍分类与诊断标准》[5]中抑郁症的诊断标准。1.2.2 中医诊断及辨证标准 诊断标准参照《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》[6]；辨证符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中肝郁脾虚证的标准。

1.3 纳入标准 （1）年龄50～80岁；（2）符合PSD诊断标准；（3）经头颅MRI证实的缺血性卒中2周后，排除病前有严重智力障碍；（4）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≥8分；（5）睡眠状况自评量表（SRSS）评分≥23分；（6）未使用或停用其他抗抑郁药物2周以上；（7）知情同意者。

1.4 排除标准 （1）合并甲状腺功能减退者；（2）重要脏器功能不全者；（3）有器质性精神病、痴呆、认知障碍者；（4）失语或交流障碍以致无法完成心理量表测评者；（5）HAMD评分≥25分或有自杀倾向者。

2 治疗方法

2组均予脑梗死常规治疗及康复、心理干预等辅助治疗。

2.1 对照组 予氢溴酸西酞普兰（丹麦灵北，批号：2532630，规格：20mg*14片/盒）口服。每日1次，每次1片。

2.2 治疗组 在对照组基础上联合加味柴胡疏肝散治疗，药物组成：柴胡12g、川芎12g、枳壳15g、陈皮6g、香附10g、白术10g、白芍10g、炙甘草6g。每日1剂，早晚2次温服。

2组均治疗8周后评估疗效。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 抑郁程度 根据HAMD进行评估，2组患者治疗前后各评分1次。

3.1.2 睡眠情况 治疗前后采用飞利浦伟康的多导睡眠仪（PSG）对患者睡眠进行监测，监测时间＞6h。主要的睡眠测定和分析指标：（1）总睡眠时间：入睡至最后醒来的时间减去中途觉醒时间；（2）觉醒时间：记录时间内醒来的时间之和；（3）睡眠潜伏期：自关灯到N1期出现的时间；（4）睡眠效率：总睡眠时间与躺在床上的总记录时间之比；（5）快速眼动睡眠（REM）百分比：REM睡眠占整个睡眠的百分比；（6）非快速眼动睡眠（NREM）：睡眠各阶段百分比[8]。

3.2 疗效判定标准 采用HAMD减分率判定临床疗效。治愈：HAMD减分率≥75%；显效：50%≤HAMD减分率＜75%；有效：30%≤HAMD减分率＜50%；无效：HAMD减分率＜30%[5]。

3.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行分析。正态分布计量数据以（±s）表示，采用 t 检验、多因素方差分析、重复测量方差分析；定性资料使用检验。

3.4 治疗结果

3.4.1 2组患者临床疗效比较 见表1。

表1 治疗组与对照组临床疗效比较 例（%）

3.4.2 2组患者HAMD评分比较 见表2。

表2 治疗组与对照组治疗前后HAMD评分比较（±s） 分

表2 治疗组与对照组治疗前后HAMD评分比较（±s） 分

注：##与本组治疗前比较，P＜0.01；*与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别　　例数　　治疗前　　治疗后治疗组　32　15.59±4.96　5.78±1.98##*对照组　32　15.41±4.78　7.75±3.14##

3.4.3 2组患者PSG睡眠时间比较 见表3。

表3 治疗组与对照组治疗前后睡眠时间比较（±s）

表3 治疗组与对照组治疗前后睡眠时间比较（±s）

注：##与本组治疗前比较，P＜0.01；*与对照组治疗后比较，P＜0.05。

睡眠效率（%）治疗组（n=32）组别　　时间　　总睡眠时间（min）觉醒时间（min）睡眠潜伏期（min）治疗前　370.97±59.13　118.18±58.20　51.27±19.41　76.30±10.22治疗后　449.54±50.15##61.44±24.16##*　24.48±9.33##*　86.99±4.99##对照组（n=32）治疗前　385.87±63.08　115.70±55.10　52.79±14.47　77.54±8.90治疗后　426.99±55.99##81.50±34.15##　31.29±6.68##　84.12±5.86##

3.4.4 2组患者PSG睡眠分期比较 见表4。

表4 治疗组与对照组治疗前后睡眠分期比较（±s）

表4 治疗组与对照组治疗前后睡眠分期比较（±s）

注：##与本组治疗前比较，P＜0.01；*与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别　　时间　REM比例（%）　N1比例（%）　N2比例（%）　N3比例（%）治疗组（n=32）治疗前　11.02±3.79　29.45±13.80　47.04±12.30　12.50±8.22治疗后　17.04±3.21##*　15.06±8.43##　50.36±4.73　17.54±4.41##*对照组（n=32）治疗前　10.70±3.10　27.41±14.89　48.09±11.79　13.81±7.37治疗后　15.04±2.02##　18.26±9.39##　52.27±8.13##　14.44±4.64##

4 讨论

PSD既有卒中气血瘀阻，又兼有郁病情志不舒、气机不畅的特点。卒中后脏腑阴阳气血失调、痰瘀内生，阻塞脉络，致阴阳不相交替，阳不入阴，魂不归肝。正如《医方辨难大成》曰：“气血之乱，皆能令人寐之失度也。”气血亏虚或运行失常是不寐的基本病机。加味柴胡疏肝散为我院脑病科协定方，方中川芎较原方加量，与柴胡等分，理气、活血并重，化瘀行气，疏通卒中后瘀滞气血；同时加入白术，配伍陈皮健脾利气、燥湿化痰。诸药合用，共奏疏肝活血，健脾理气之功。

PSD患者的睡眠障碍以早醒及睡眠深度不足、睡眠结构紊乱为特点，多数患者出现睡眠时间缩短，觉醒次数增多，睡眠效率下降，深、浅睡眠比例异常，甚至彻夜不眠[9]。近期研究证实了睡眠障碍与PSD的正相关性，认为睡眠质量不佳促进了卒中后PSD的发生。PSD和卒中后睡眠障碍的发病机制尚不明确，可能与卒中部位涉及生物节律中枢、中枢神经递质异常、HPA轴失调、神经炎症、神经突触可塑性下降等有关。其中5-羟色胺（5-HT）是脑内极为重要的神经递质，它不仅参与大脑焦虑、抑郁情绪的调节，还是睡眠-觉醒调节中重要的神经递质[10]。而PSD患者睡眠参数改变，尤其是REM期参数改变，可能与卒中后脑内神经递质，特别是5-HT改变有关[11]。

在本研究中，治疗后2组患者均表现出睡眠效率明显改善，入睡时间趋于正常，夜间觉醒时间大大缩短，同时REM期和N3期睡眠时间增加。而治疗组在改善觉醒时间、入睡潜伏期、REM和N3期睡眠均优于对照组。现有对柴胡疏肝散的研究表明其可以通过提高大鼠海马中的5-HT水平来有效发挥抗抑郁作用，而柴胡、白芍也同样具有升高抑郁大鼠海马、皮层等脑组织中5-HT水平的作用[12-13]。因此笔者推测加味柴胡疏肝散可能通过影响PSD患者的脑内神经递质，改善睡眠节律和结构，从而降低抑郁程度，改善睡眠状态。

综上所述，加味柴胡疏肝散联合西药治疗PSD临床疗效较好，不仅能有效降低HAMD评分，还能改善PSD患者睡眠状态及睡眠结构，值得临床推广应用。但加味柴胡疏肝散目前研究仅限于临床，相关机制研究尚待进一步开展。

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