“清肺消积方”配合介入化疗治疗老年晚期肺癌30例临床研究

宋伟祥 刘玉金 李浏博

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院介入科，上海200437）

肺癌是目前世界上发病率和病死率均居首位的癌症，而非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的80%～85%。随着全球人口老龄化趋势，老年肺癌的发病率及死亡率亦呈升高趋势。在非小细胞肺癌患者中，约50%的患者年龄超过65岁，30%～40%超过70岁[1]。老年肺癌患者以发病时多为晚期，临床合并疾病多，难以耐受传统手术及放化疗等为特点[2]。因此，制定出适合于老年肺癌患者的个体化治疗方案成为现今研究的热点。支气管动脉灌注化疗是治疗肺癌的有效方式之一，动脉灌注化疗可经导管将化疗药物直接送达肿瘤供血动脉，药物总剂量仅为全身化疗剂量的1/3，因此增强了老年患者对化疗药物的耐受性，且临床疗效确切[3]。但老年患者仍易出现骨髓抑制、胃肠道反应等化疗毒副反应。中医药在改善晚期肺癌患者生活质量、临床症状，减轻化疗毒副反应等方面具有一定的优势。我们临床采用中药清肺消积方配合支气管动脉介入灌注化疗治疗老年晚期肺癌患者，取得了较好的效果，现将相关临床研究报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年5月至2017年5月我科收治的老年晚期NSCLC患者60例，按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组男17例，女13例；年龄60～73岁，平均年龄（66.6±6.2）岁；肺鳞癌10例，腺癌15例，鳞腺癌2例，大细胞癌2例，未分化癌1例；TNM分期，Ⅲa期8例，Ⅲb期9例，Ⅳ期13例。对照组男18例，女12例；年龄61～75岁，平均年龄（67.5±7.6）岁；肺鳞癌9例，腺癌17例，鳞腺癌2例，大细胞癌1例，未分化癌1例；TNM分期，Ⅲa期8例，Ⅲb期10例，Ⅳ期12例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 肺癌诊断依据《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[4]中关于原发性支气管肺癌的诊断标准，分期诊断依据1997年国际抗癌联盟（International Union against Cancer，UICC）制 定 的TNM分期标准[5]。中医证候诊断标准参照《现代中医肿瘤学》[6]和《中医病证诊断疗效标准》[7]拟定肺癌脾虚痰湿证型。主症：咳嗽，咯痰，胸闷气短，神疲乏力。次症：面色萎黄，胸痛，食少，腹胀，纳呆，便溏。舌脉：舌质淡胖或有齿痕，舌苔薄，脉沉细或濡滑。以上主症必备，另具备2项次症并结合舌脉即可诊断肺癌脾虚痰湿证。

1.3 纳入标准 经病理确诊符合原发性支气管非小细胞肺癌Ⅲ期、Ⅳ期患者；中医辨证符合脾虚痰湿证型；年龄60～75岁；有支气管动脉灌注治疗适应证而无禁忌证者；有化疗适应证而无禁忌证者；体力状况尚好，KPS评分＞60分；自愿作为受试对象并已签署知情同意书，能够按医嘱坚持用药，依从性较好者。

1.4 排除标准 有严重的肝肾功能异常及凝血功能异常者；精神病或并发抑郁症患者；对中药汤剂治疗严重抗拒者；预期生存期小于6个月的患者。

2 治疗方法

2.1 对照组 单纯支气管动脉灌注化疗。采用Seldinger技术，常规经皮股动脉穿刺插管，在X线透视下逆行将5-F cobra导管推送到降主动脉，在左主支气管和隆突水平附近，找到支气管动脉，先用非离子型造影剂如欧乃派克以3～5mL/s速率注入血管造影成像（DSA），确定支气管动脉后，固定导管，观察肿瘤供血及染色情况，以确定导管位于肿瘤供血动脉及有无其他分支动脉供血。肺癌患者多见支气管动脉增粗，有较多分支进入肺部肿块，血管扭曲成团或蔓状分布。经证实导管处于肿瘤靶血管位置无误后，即可缓慢灌注抗癌药物：吉西他滨1000mg（GEM，江苏豪森药业股份有限公司，批号H20030105，每支5mL，1.0g），顺铂60mg（DDP，齐鲁制药有限公司，批号H20023461，每支20mg）。将化疗药分别稀释到200mL 0.9%氯化钠注射液中缓慢推注，灌注时间不少于30min，同时静脉滴注托烷司琼5mg、地塞米松5mg。术毕拔管压迫止血后包扎，24h后可松解。术后注意观察穿刺部位是否有出血或其他并发症并予对症处理，进行水化和利尿，降低肾毒性的发生。一般3～5周重复治疗1次。每例患者至少完成2个周期支气管动脉灌注化疗后评价疗效。

2.2 治疗组 在支气管动脉灌注化疗的基础上加服清肺消积方。药物组成：党参15g，黄芪30g，炒白术15g，茯苓12g，望江南30g，石上柏15g，夏枯草15g，甘草6g，金荞麦15g，鱼腥草30g，陈皮10g，半夏6g，浙贝母9g。中药由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院中药房提供，统一用JS-819多功能中药煎煮仪（北京东华原有限公司生产）煎煮，煎煮30min，每剂药煎煮取汁400mL，分早晚2次服。从介入第2天开始服用，配合介入化疗连续服用2个周期后评价疗效。

3 疗效观察

3.1 化疗毒副反应 根据世界卫生组织《抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO标准）》[8]进行评价，分为0～Ⅳ度，以Ⅲ度或Ⅳ度视为严重反应。

3.2 近期疗效判定

3.2.1 中医证候疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[9]所确定的症状体征分级量化标准制定。治疗前后对患者咳嗽、咳血、胸痛、胸闷、气短、乏力、纳差症状按无、轻度、中度、重度分别计0、1、2、3分，计算各症状积分总和。治疗后总积分值下降≥2/3为显效；治疗后总积分值下降＜1/3为无效；介于两者之间为有效。以显效和有效例数统计总有效率。

3.2.2 生活质量疗效评定 按WHO行为状况评分标准（Karnofsky记分制）进行评分[10]。治疗后较治疗前增加≥10分为提高；治疗后较治疗前减少≥10分为降低；介于两者之间为稳定。

3.2.3 近期客观疗效评定标准 依据CT、磁共振等影像学检查，评估治疗前后肿瘤大小和数目变化，参照实体瘤客观疗效评价标准判定。完全缓解（CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（PR）：目标病灶的直径总和缩小≥30%；疾病进展（PD）：目标病灶的直径总和增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定（SD）：目标病灶的直径总和缩小未达PR或增加未达PD。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

3.3 观察指标 观察比较2组患者治疗前后血清C-反应蛋白（CRP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原CA125值的变化，测定由本院中心实验室完成，分别于治疗前、治疗周期结束后，测定指标变化情况。3.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件，计量资料采用 t 检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用Ridit分析，P＜0.05提示差异具有统计学意义。

3.5 治疗结果

3.5.1 化疗毒副反应比较 支气管动脉灌注化疗的主要毒副反应为消化道反应和白细胞减少，但均以Ⅰ～Ⅱ度为主，Ⅲ～Ⅳ度少见。治疗期间2组患者化疗毒副反应发生情况见表1。治疗组恶心呕吐和白细胞减少的毒副反应发生率明显低于对照组（P＜0.05）。

3.5.2 中医证候疗效比较 治疗组显效12例，有效15例，无效3例，总有效率为90.00%；对照组显效4例，有效8例，无效18例，总有效率为40.00%。2组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.5.3 生活质量比较 2组患者治疗前卡氏评分比较无显著性差异（P＞0.05）。治疗后治疗组提高14例，稳定12例，降低4例，总有效率86.67%；对照组提高4例，稳定10例，降低16例，总有效率46.67%。2组患者生活质量总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。3.5.4 瘤体客观疗效比较 见表2。2组客观缓解率、疾病控制率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。说明对于老年晚期非小细胞肺癌患者，支气管动脉灌注化疗仍起主要作用，加用中药未表现出明显的提高近期瘤体客观疗效的作用。

3.5.5 CEA、CA125以及CRP指标比较 见表3。治疗前2组患者CEA、CA125、CRP含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后2组患者上述指标均较治疗前明显下降（P＜0.05），治疗组血清CRP水平明显低于对照组（P＜0.05）。

4 讨论

老年晚期非小细胞肺癌患者由于身体各个系统生理功能的减退，合并基础疾病等影响治疗手段的选择以及治疗强度的提高。支气管动脉灌注化疗是将化疗药物直接注入肺癌营养血管的一种新型治疗手段，肿瘤病灶的血药浓度高，而体循环中的血药浓度低。与全身静脉化疗相比，介入化疗毒副反应低，老年患者更易耐受。研究表明，中医药在晚期NSCLC介入化疗治疗中发挥着多重作用，可以调节和增强人体免疫功能，改善患者临床症状，提高生存质量，减轻化疗方案的毒副反应[11-12]。

肺癌可归属于中医学“肺积”“咳嗽”“痰饮”“肺贲”“肺花疮”等范畴，正如《素问·评热论》所言：“邪之所凑，其气必虚。”肺癌的形成主要是正气虚损，阴阳失调，脏腑功能发生障碍，六淫之邪乘虚而入侵淫于肺，邪滞胸中，肺气抑郁，宣降失司，痰凝气滞，气滞血瘀，瘀阻脉络，于是痰气瘀毒胶结，日久发为肺积。肺癌是一种全身属虚，局部属实的疾病。而在介入化疗的晚期老年患者中，化疗药物的毒性作用进一步加重了机体正气损伤。因此，老年晚期肺癌患者多见脾虚痰湿证型，故治宜补益肺脾、清肺化痰消积。自拟清肺消积方以党参、黄芪、茯苓、白术益气健脾益肺为君；配伍望江南、石上柏、鱼腥草、金荞麦清热解毒抗癌；陈皮、半夏化痰祛湿；浙贝母、夏枯草软坚散结；甘草调和诸药。诸药合用，共奏益肺健脾、清热化痰、软坚散结之功。

癌胚抗原（CEA）是1965年由Gold和Freedman首先从结肠癌和胚胎组织中提取的一种肿瘤相关抗原，是一种酸性糖蛋白。开始把CEA作为早期诊断结肠癌和直肠癌的特异性标志物，后来发现肺癌也有较高表达，是最早用于检测非小细胞肺癌的肿瘤标志物之一[13]。糖类抗原CA125是1981年由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出的一种糖蛋白，它不仅是卵巢癌的特异性标志物，晚期肺癌患者CA125的水平也会持续升高[14]。C-反应蛋白（CRP）是一种急性时相反应蛋白，正常人血清中含量甚微，而在各种炎症、肿瘤、组织损伤等情况下，含量会急剧上升，当病情缓解时又迅速恢复正常。诸多研究表明，肺癌患者血清CRP水平明显升高，且与肿瘤分期、分化程度和肿瘤复发等有关，血清CRP水平可用于评估肺癌患者的手术和放化疗疗效以及预后[15]。

本研究结果表明，清肺消积方配合介入化疗可以明显提高脾虚痰湿型老年晚期非小细胞肺癌患者的生活质量，改善临床症状，减轻介入化疗不良反应，稳定瘤体，其机制与抗肿瘤、抗炎症反应有关，有其独特优势，值得临床推广。但本研究存在样本量较小、观察时间短、未纳入远期疗效等局限性，研究结果可能存在偏倚，有待于进一步深入研究。

表1 治疗组与对照组化疗毒副反应发生情况比较 例

表2 治疗组与对照组治疗后瘤体客观疗效比较 例

表3 治疗组与对照组治疗后血清CEA、CA125、CRP比较（ ±s）

表3 治疗组与对照组治疗后血清CEA、CA125、CRP比较（ ±s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.05；#与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别　　例数　　时间　CEA（ng/mL）　CA125（U/mL）　CRP（mg/L）治疗组　30　　治疗前　48.24±4.42　64.32±12.35　22.18±0.44治疗后　16.31±3.14*　23.56±7.45*　4.13±0.22*#对照组　30　　治疗前　47.27±5.07　68.44±6.86　24.42±0.51治疗后　19.27±4.18*　25.16±5.46*　14.26±0.46*

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