阿片类药物诱导痛觉敏化研究进展

高寒冰，高明龙，刘永哲 综述 马亚群 审校

阿片类物质是从阿片(俗称罂粟)中提取的生物碱及体内外的衍生物，与人体中枢特异性受体有相互协同的作用，能让人出现幻觉、幻听等，且还能让人产生愉悦感、幸福感。阿片类药物具有镇痛、镇静和抵制不良应激反应等作用，因此临床应用十分广泛，是手术室麻醉和病房镇痛的基本药物。但是，在实际应用中，经常有患者在用药以后出现与原发疾病进展无关的痛阈下降、疼痛范围扩大的情况，甚至出现接触痛的症状，增加阿片类药物剂量才能够达到原来的镇痛效果，这种现象就是阿片类药物诱导痛觉敏化(opioid-induced hyperalgesia，OIH)。痛觉敏化可以分为一类痛觉敏化和二类痛觉敏化，其中一类痛觉敏化主要由于疼痛刺激引起，如创伤、手术切口等，属于周围痛觉敏化，其范围局限于损伤区域；二类痛觉敏化被证实是由于中枢对疼痛的敏感性增强引起，其范围广泛而不局限于损伤区域周围。阿片类药物的使用引起的痛觉敏化属于二类痛觉敏化[1]。笔者就OIH的发生机制、疼痛特点、诊断、治疗及预防等内容进行综述，以期为其临床用药及相关研究提供参考。

1 发生机制

近十年来，随着阿片类药物在临床上被广泛应用及深入研究，OIH现象越来越引起临床的重视。然而，迄今为止，关于OIH的具体发生机制尚无明确定论，多数学者认为OIH的发生与以下几点有关：(1)中枢谷氨酰能系统。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体中的一氧化氮及NR-B亚基磷酸化合成增加，从而抑制谷氨酸转运系统，这在OIH发生中有重要作用[2]。(2)内源性神经肽。研究指出，内源性神经肽的产生与OIH发生机制有一定的相关性，比如P物质、强啡肽胆囊收缩素等[3]。(3)μ受体功能改变。有资料显示，OIH发生时，μ受体功能呈兴奋性，与兴奋性G蛋白结合，从而引发细胞膜去极化效应，这将促进伤害性信号传递，更易发生痛觉敏化[4，5]。(4)脊髓下行易化。延髓头端腹内侧部(RVM)会参与疼痛信息的调控，当机体受刺激而尚未建立疼痛反射时，RVM内对阿片敏感的“兴奋型” 细胞即被激活，并投射至脊髓易化疼痛。(5)去甲肾上腺素能受体。α受体存在于RVM区域内的二类细胞的细胞膜上，α受体激活后，二类细胞的活性得到增强，进而促进了脊髓疼痛感觉的传递。有动物实验证实，将该受体的拮抗药注入被持续给予吗啡的大鼠RVM区域内，能够有效抑制痛觉敏化的形成[6，7]。(6)其他发生机制。其实，疼痛是一种非常复杂的情感反应，因此OIH的发生机制十分复杂，可能还与GABA(γ-butylamino acid)含量减少、脊髓背侧索系统等有关。

2 疼痛特点

2.1 机械痛敏 大量实验证实，吗啡、芬太尼及瑞芬太尼均可诱导痛觉敏化。在给予阿片类药物一段时间后，动物对机械性疼痛刺激的耐受明显降低[8]。

2.2 热痛敏 阿片类药物除诱导最常见的机械痛敏外，还可诱导热痛敏。有学者曾连续8 d在大鼠模型上做过实验，发现热刺激甩尾潜伏期在停药后6 d降至最低，随后逐渐恢复并在第12天恢复至正常值[9]。国内相关研究也得出相似结论[10]，说明热痛敏的产生与给药时机及时间有一定的关系。有学者认为阿片类诱导的热痛敏阳性多为长时间、反复注射阿片类药物的患者。

2.3 冷痛敏 目前，多数研究将目光聚焦在机械痛敏和热痛敏方面，而对冷痛敏鲜有报道。迄今为止，对于阿片类药物是否会诱导冷痛痛觉敏化的研究尚无统一定论，多数研究结论不一。有学者在一项临床研究中发现，在术后1个月连续使用吗啡镇痛的患者对冷痛的耐受明显下降，但此结果和安慰剂组对照并无明显差异[11]。Comenlon等[12]发现在连续静脉输注瑞芬太尼后(50 min)，人体对冷刺激的敏感性增强，此现象在输注结束105 min后消失。

3 诊 断

3.1 阿片类药物耐受(opioid tolerance，OT) OT是指随着阿片类药物用药时间的延长，其镇痛、止痛效果逐渐降低，即OT的发生伴随药物效能的衰减，而OIH可使痛觉敏化增加。从作用机制上区别，OIH是指促伤害性感受通路的增加，而OT是指阿片类受体介质的抗伤害性感受通路的脱敏，这是两种完全不同但又存在某些未知相互联系的作用机制。

目前，虽然在动物实验上通过抗伤害感受及痛敏现象的测定[13,14]，可以明确区分OIH和OT现象，但是在临床实际操作中往往存在较大难度，难以区分。

3.2 定量感觉检查(quantitative sensory testing，QST) 首先，要明白“感觉”主要包括疼痛、冷暖、震动等，而QST其实就是受体(患者)给予一定的感觉刺激(如寒冷、温暖、疼痛、震动等)，再通过特定仪器或方法检查其相应的阈值，以此评价不同的神经纤维功能。在疼痛QST中，就是患者特定皮肤一定的疼痛刺激，并以此评估其痛觉敏化，该检测方法属于一种半定量方法，故容易受患者个人情绪的影响，且对患者会造成一定的痛苦，故临床应用受限。

有学者利用QST测量方法对OIH患者及健康志愿者的电刺激痛阈和机械痛敏范围等指标进行测定，以期验证QST能否成为临床OIH的诊断标准[15]。结果发现：OIH患者与正常志愿者的测量结果并无明显差异(P>0.05)，但在使用大剂量阿片类药物后OIH患者疼痛敏感性增加，疼痛阈值减低，从而提示阿片类药物的剂量可能是OIH发生的一个重要影响[15]。因此，积极寻找一个切之可行、行之有效的OIH诊断方法或指标，是十分重要且必要的。

4 治疗与预防

4.1 氯胺酮(ketamine) 属于非阿片类麻醉药物。本品是一种可与NMDA受体结合的的苯环己哌啶的非竞争性拮抗药，对出现阿片类药物耐受或需要大剂量阿片类药物者有明显好处。大量临床事实证明，围术期应用小剂量氯胺酮可有效调节OIH或镇痛剂耐受[16，17]。但同时氯胺酮是一种很危险的精神科药物，其临床安全性尚有争论。

4.2 环氧化酶(COX)抑制药 可以拮抗中枢NMDA受体功能，从而减少或抑制阿片类药物耐受的发生与发展。环氧化酶抑制药通过抑制环氧化酶的活性从而抑制了前列腺素H2(PGH2)合成，PGH2是多种前列腺素的前体。通过此种途径调节NMDA受体功能，进而减少OIH的发生。也有报道切口痛大鼠痛觉敏化模型中，大鼠脊髓背角COX-1和COX-2表达均有上升，且COX-1表达时间更长[18]。同时，大量研究表明，应用多种非甾体类抗炎镇痛药可预防和减少OIH的发生[19-24]。

4.3 布诺啡(buprenorphine) 是阿片受体部分激动药，镇痛作用强，其镇痛效果是吗啡的25～50倍，是哌替啶的500倍。此外，区别于其他阿片类药物对κ受体的激活，布诺啡对κ受体具有拮抗作用，因此布诺啡被认为可以治疗OIH[25]。

4.4 美沙酮(methadone) 是一种临床常见的阿片μ受体激动药，其具有良好的镇痛作用。有研究报道，对阿片类药物控制疼痛效果欠佳的疼痛患者中使用极低剂量的美沙酮(≤15 mg/d)镇痛效果良好，抑制了阿片药物引起的痛觉敏化作用[26]。

4.5 丙泊酚(propofol) 是一种起效快、代谢快的快速镇静麻醉药物。在目前的临床工作中，丙泊酚用于手术麻醉的诱导和维持，以及作为各种辅助检查的无痛诊疗基本用药。有研究显示：丙泊酚对抗OIH的机制，或与其抑制NMDA受体2B亚基上调从而抑制中枢神经兴奋性的增加有关[27]。

4.6 α2受体激动药 动物实验表明，单独使用可乐定具有短暂的镇痛作用，但会延迟热敏感效应，而这种效应可被α2受体拮抗药咪唑克生所拮抗[28]。因此，可以推测α2受体激动药在减少了阿片类输注后的抗镇痛作用的同时，还对阿片类输注后的继发性痛经过敏有一定缓解效果。并且，有资料证实，长期应用右旋美托咪定(一种α2受体激动药)，并未出现痛觉敏化的现象[29]。

4.7 神经阻滞疗法 局麻药通过阻断神经元细胞膜上的的钠离子通道，阻断了痛觉的传递。神经阻滞疗法可减少术中和术后的阿片类药物的使用剂量，同时在停用阿片类药物后继续阻断伤害性刺激的传入，达到治疗痛觉敏化的目的。

OIH是目前阿片类药物应该过程中所面临的一个棘手难题。然而，阿片类药物所诱导的痛觉敏化现象，在临床上又十分普遍，无法做到很好的规避，加之其发生机制较为复杂，疼痛特点多变且诊治困难，现阶段尚无特效药物及有效的诊治方案，故日后尚需进一步深入研究。因此，围绕OIH以上多方面的最新进展，实施更多、更权威、更细致、更深入的研究非常必要。