原发性肝癌的热消融治疗研究进展

徐大伟

在中国原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于胃癌、食管癌，病死率高。因其发病隐匿，临床上多无症状，发现时多属中晚期，且多合并不同程度的肝硬化，肝脏功能储备差，约80%的患者在首诊时已失去手术机会[1,2]。原发性肝癌因其独特的组织类型对放、化疗等常规治疗手段均不敏感。肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)被公认为是治疗原发性肝癌的首选非手术治疗方法，但对于血供不丰富、体积巨大的肝癌，TACE后残留、复发病灶，由于新生侧支循环、碘油难沉积等因素的影响，临床疗效欠佳[3-5]。近年来，影像引导下经皮穿刺热消融术具有微创、精准、安全、经济、疗效显著等特点，已被广泛用于治疗实体肿瘤，并取得了良好的疗效[6-10]。在原发性肝癌多学科综合治疗模式下，以射频、微波为代表的热消融治疗发挥了越来越重要的作用。

1 主要技术原理

1.1 射频消融(radiofrequency ablation RFA) 治疗原理是射频治疗仪发出中高频射频波，并利用插入肿瘤组织内的射频治疗电极头端发出射频电流，再激发电极周围组织细胞进行离子震荡，离子互相撞击产生热量，从而使肿瘤组织细胞内温度超过60 ℃，进而使细胞不可逆坏死，同时使肿瘤周围的血管组织凝固，阻断肿瘤供血，防止肿瘤转移[11]。根据是否外接电极片射频治疗电极可分为单电极和双电极两种类型。根据电极的工作模式又可分为简易电极、水冷循环电极、灌注电极及多弹头电极等。

1.2 微波消融(microwave ablation， MWA) 是将微波天线插入肿瘤组织内，通过微波天线导入高频电磁场在天线探针周围微波场辐射作用下，瘤体内电介质的分子、离子随着高频电磁场的不断变化作往返运动，分子、离子间互相运动摩擦、碰撞而产生热能，使局部温度快速升高到60 ℃以上，从而引起肿瘤细胞凝固性坏死，即达到原位灭活肿瘤[12]。临床常用的微波治疗频率为2450 MHz和915 MHz。MWA加热更快速直接，在消融时间、热效能方面优于射频；MWA无需连接体外负极板，受热沉降效应影响小。射频消融由于肿瘤介质的差异，热效能变化较大，微波探针有特氟龙涂层可防止碳化；射频针周围组织碳化，组织阻抗增高后会影响温度的扩散，部分新的水冷射频电极的设计可防止加热时间长电极周围组织碳化。但在部分毗邻重要结构特殊部位的消融中，持续加热较微波快速加热更安全可控。微波消融较射频可以单次做更大直径的病灶。文献[13,14]报道，对5 cm以下单病灶消融，微波和射频在安全性、消融坏死率、生存期预后上比较，差异无统计学意义。

2 适应证与禁忌证

2.1 适应证 根据2009年修订的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》，肝癌热消融治疗的适应证：(1)不愿意接受手术治疗的小肝癌患者；(2)病灶直径≤5 cm或最大直径≤3 cm的3个以内多发结节且肝功能较好的早期肝癌患者：(3)无严重主要器官功能障碍，(4)凝血功能正常或接近正常的肝癌患者；(5)手术切除后复发、肝移植术后复发等各种原因而不能选择手术切除的肝癌患者。

2.2 禁忌证 (1)肿瘤位于肝脏脏面且肿瘤1/3以上体积外裸者；(2)肝功能Child-Pugh C级，肿瘤无明显界限呈浸润性生长者；(3)肝脏体积萎缩且病灶过大，预计消融范围达肝脏体积1/3以上者；(4)围术期有出血病史者；(5)弥漫性肝癌合并主要门脉主要分支癌栓者；(6)主要脏器严重衰竭者、严重感染者；(7)无法纠正的出凝血功能障碍者；(8)临床上不可控制的大量腹腔积液者；神志不清或恶液质[15]。

3 主要引导手段

3.1 B超 B超引导应用最广泛，最廉价。B超引导无辐射，实时引导穿刺和监测消融，无需增强就可显示血管结构。缺点：只能二维显示，肠气、肋骨和沉积的碘油影响消融的监测。

3.2 MRI 无电离辐射，可以清晰地显示病变，无需增强就可以显示血管结构和病变与毗邻血管的关系，可三维显示病变。术中可近实时监测消融，三维立体评价消融病灶情况。缺点：磁兼容器械费用较高，扫描速度慢，受MRI本身影响部分金属置入术后患者无法选择，临床上应用较少。

3.3 CT 具备以下优点：(1)较好的组织分辨率，可清晰地显示病灶及邻近结构，尤其对于已行TACE术的肝癌患者，可以清晰显示病灶内碘油分布；(2)扫描速度快、近实时三维重建，可任意方位成像、直接多平面重建、真正三维立体解剖结构显示；(3)可清晰地显示消融针；(4)透视辅助光学导航引导穿刺更加快速、安全、准确且穿刺成功率高，不受腹腔肠道气体和肺组织影响，在显示和引导邻近膈肌等特殊位置病灶的穿刺消融具有明显的优势。不足之处：存在电离辐射，术中不能实时显示[16]。

4 疗 效

热消融技术的原理决定了其治疗的有效性。对实体肿瘤的热消融治疗是纯物理、绿色、无毒的治疗，已被广泛应用于肝癌、肺癌、骨转移癌、子宫肌瘤等良恶性实体肿瘤的治疗，并取得了较好的临床疗效。原发性肝癌热消融治疗疗效的评价通常采用肿瘤治疗综合评价指标，包括临床一般评价(患者自觉症状和体征改变、生活质量的改善、随访复发率、远期生存率)、影像学评价(术后即时增强CT、MRI、超声造影的评价肿瘤坏死率，随访期影像学形态复查)、实验室肿瘤标志物浓度变化。

热消融治疗后治疗区域组织细胞发生凝固性坏死，在超声图像上表现为强回声、病灶内血流消失；CT图像上病灶密度减低，局部可见气泡影，增强扫描显示治疗坏死靶区内无强化，靶区内血管结构不强化，治疗边缘可见环状强化反应带。笔者认为，应重视消融术中及术后即时的影像学评价，熟识消融治疗区的影像学变化，尽可能使消融边界覆盖肿瘤边缘5 mm以上，这样有助于提高肿瘤消融率、降低复发率、提高远期生存率。

对于3 cm以下的小肝癌，热消融治疗能达到与手术切除等同的治疗效果[17,18]。这一观点已经得到肝癌综合治疗的多学科的一致认可，并写入肝癌治疗专家共识。朱元元[19]采取随机双盲法对单纯TACE和TACE联合热消融治疗肝癌进行了对照研究，单纯TACE有效率为76.19%，联合热消融组有效率为95.24%，进一步证实了肝癌热消融的有效性。

笔者的经验是，对于3 cm以下的小肝癌，无论采取微波或者射频，只要术前精心计划，术中规范仔细操作，都可以取得根治性消融的效果，5年生存率可以与外科手术媲美。对于3～5 cm的病灶，采用水循环微波和多弹头复合射频电极，单纯消融完全消融率也能达到95%以上。对于5 cm以上的病灶，多采取分次、多种介入手段联合、序贯治疗也能取得最大限度灭活肿瘤，保全器官功能的效果。对于大肝癌和血供丰富的肝癌，热消融术前行TACE，或者TACE同步消融可大大提高消融效率、单次肿瘤消融灭活率，从而为进一步治疗赢得时间。

5 并发症及预防

肝癌热消融治疗的主要并发症有：消融术后综合征、胆心反射、肝包膜下血肿、出血、肝脓肿、肝衰竭、胆管损伤、气胸、胸腔积液、邻近脏器损伤、血红蛋白尿、皮肤灼伤等[20-22]。肝癌热消融术虽然创伤小、安全性高、疗效好，但对于肿瘤位于危险部位，肝功能、凝血功能较差的患者，仍有一定危险性。因此，需严格掌握适应证，选择合适的病例，选择最适合的引导手段，制定最佳手术计划，可以预防和避免一些严重并发症。手术中密切监测生命体征，早期发现并积极治疗并发症，可以降低并发症的病死率。

笔者的经验是：(1)出血发生率大概为1%，消融术前对富血供的肿瘤病灶先行TACE术能有效截断肿瘤供血，防止热能流失，既提高消融效能，又可有效地避免该并发症[23]。(2)根据病灶的位置选择最佳的引导手段和手术路径，选择穿刺路径时尽量避开血管、胆管结构；穿刺病灶时经过部分正常肝组织，近实时地术中监测，可避免消融损伤毗邻病灶的重要脏器，从而避免胆汁漏、肠液漏等严重并发症。(3)膈顶部病变，消融前先置入人工胸水，可避免气胸和膈肌损伤。(4)避免单次大面积消融，对于10 cm以上的较大病灶，一般采取分次消融策略，可防止肝功能严重损伤等严重并发症。(5)大范围消融术后常规大量输液、利尿、碱化尿液等治疗，可避免肌红蛋白尿、肾功能严重损伤的情况发生。(6)消融完成后，消融针道必须仔细、彻底，根据穿刺路径和电极裸露端长度，确定每次退针的距离和烧灼时间，可避免肿瘤种植和针道出血等并发症。

6 个体化治疗策略

肝癌热消融技术是近30年迅速发展起来的一种新型绿色的肿瘤微创治疗技术，和先进的影像学导引技术紧密结合，使治疗更加精准、有效，在临床上已被广泛应用，取得较好的临床疗效，受到肝癌诊疗相关多学科的广泛重视。临床开展此技术的有放射科、介入科、肿瘤科、肝胆外科等。如何合理选择热消融技术、选择最适合的导引手段，使肝癌热消融治疗精准化、个体化是消融治疗的热点、难点。

笔者认为，肝癌热消融治疗个体化需要做到以下几点：(1)严格把握肝癌热消融治疗的适应证和禁忌证，选择适合热消融的患者；(2)熟练掌握各种影像学导引手段，熟知每种影像学导引技术的特性，根据病灶的位置，选择最适合的导引手段，必要时可以采用多种引导手段复合引导消融手术。术中的精确引导、监测可大大提高消融效率避免肿瘤残留复发和并发证发生；(3)掌握多种消融技术，个体化的选择消融技术，多种治疗手段综合治疗，安全、有效地使消融效能最大化。

综上所述，在原发性肝癌多学科综合治疗模式下，随着现代先进影像导引技术的快速发展和热消融技术的不断完善为我们提供了更多的机遇，肝癌的个体化热消融治疗无疑将在原发性肝癌的综合治疗中发挥越来越重要的作用。