再次输注利妥昔单抗致严重不良反应1例

朱 昆，于 倩，郭义明，李 忻，尹 航

华氏巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia，WM)属于罕见B细胞淋巴瘤，年发病率为3/100万，占全部B系淋巴瘤1%～2%[1]。利妥昔单抗(Rutuximab)为NCCN指南(2013年版)治疗WM的一线用药，因WM发病率极低，目前关于利妥昔单抗治疗WM致严重不良反应的研究鲜有报道。笔者现对1例WM患者再次输注利妥昔单抗致严重输液反应的案例进行分析，以期为利妥昔单抗临床应用提供更好的用药监护，保障患者用药安全。

1 病例报告

患者，女，51岁，因体检发现脾大15 d，于2018-02-02入院。血常规：白细胞5.90×109/L，血小板133×109/L，红细胞3.18×1012/L，血红蛋白101.0 g/L；肝功 ：总蛋白101.2 g/L，球蛋白62.7 g/L，白蛋白38.5 g/L；免疫球蛋白IgM 57.1 g/L；血清免疫固定电泳：IgM(+)。KAP轻链(血清)8940.00mg/dl，KAP轻链(尿液)258.0 mg/dl，LAM-轻链(血清)349.00 mg/dl；β2微球蛋白5560.0 μg/L。骨髓象示：骨髓增生减低，可见少数淋巴浆细胞。流式细胞学检测示：17.69%的细胞(占全部有核细胞)表达CD19，CD20，kappa，ckappa，bcl-2，CD81，CD25，CD79b bri，CD200，部分表达FMC7，cIgM，不表达CD38，CD138，CD27，CD56，lambda，clambda，CD103，Ki67，CD10，CD23，CD5，CD34，为单克隆成熟B细胞，细胞小，颗粒性小。0.23%(占全部有核细胞，占浆细胞69.13%)表达CD38，CD138，CD81，CD27，ckappa，少量表达CD56，不表达CD19，CD20，clambda，为恶性单克隆浆细胞。基因检测结果示：MYD88LL265P(+)。结合患者免疫固定电泳、免疫球蛋白、骨髓形态学、流式细胞术、骨髓活检免疫组化及基因检测结果，根据华氏巨球蛋白血症国际预后评分系统(IPSSWM)，患者诊断：华氏巨球蛋白血症中危组(IPSSWM2分)。2月11日给予注射用利妥昔单抗600 mg，起始滴速为50 mg/h，1 h后，每30 min增加50 mg，直至最大滴速为300 mg/h至结束，治疗前给予西咪替丁0.6 g，异丙嗪25 mg，地塞米松10 mg预处理，治疗过程顺利，患者无不适症状。3月4日，患者继续利妥昔单抗治疗，预处理及治疗方案同前，在250 mg/h时出现心前区明显不适，伴胸闷，气短，口唇发绀，立即降低输液速度为200 mg/h后继续用药，同时给予地塞米松5 mg静脉注射，30 min后患者不良反应症状基本消失，未再出现其他不适症状。

3月25日，患者入院查血清免疫球蛋白：IgG 4.87 g/L，IgA 0.40 g/L；白细胞计数3.28×109/L。利妥昔单抗预处理及治疗方案同前，考虑患者上次应用利妥昔单抗时发生过输液反应，为保障患者用药安全，本次用药滴速控制在100 mg/h，在用药1.5 h后，患者出现心前区不适，胸闷，伴声音沙哑，给予地塞米松5 mg，异丙嗪25 mg，静脉注射，约15 min后，患者胸闷、心前区不适症状略好转， 1 h后，患者四肢出现皮疹，高于皮肤表面，伴瘙痒，立即停止使用利妥昔单抗治疗，再次给予地塞米松5 mg，静脉注射， 1 h后，患者胸闷、心前区不适症状基本消失，皮疹及瘙痒症状有缓解， 1 h后，除轻微皮疹外，基本无其他不适症状，第2天早查房，患者皮疹消退，无瘙痒症状，出院随访1个月无复发。

2 讨 论

WM是因IgM浆细胞样淋巴细胞大量增殖所致的B细胞淋巴瘤。利妥昔单为抗人/鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，可特异性与跨膜抗原CD20结合，激发B细胞溶解免疫反应，通过抗体依赖性细胞毒作用以及补体依赖性细胞毒作用杀伤B细胞，起到治疗WM的作用[2]。

输液反应可分为急性输注反应和再次输注反应。利妥昔单抗所致输液反应多出现在患者首次用药，一般在输注期间或输注24 h内发生，多属急性输注反应，通常表现为发热、寒颤、低血压、胸闷、气促、头晕、皮疹、关节及肌肉疼痛等。这些症状与白细胞介素、肿瘤坏死因子或干扰素γ等炎性反应因子释放有关[3，4]。再次输注反应是距上次用药间隔较长时间后再次用药出现的输注反应。Todd等[5]报道1例套细胞淋巴瘤患者，应用利妥昔单抗治疗13 d后出现皮肤瘙痒、皮疹、关节肿痛症状，经糖皮质激素治疗后好转，考虑为抗原-抗体复合物所致Ⅲ型变态反应。Heresi等[6]报道1例WM患者，在完成8个疗程利妥昔单抗治疗后出现咳血及进行性呼吸困难，经糖皮质激素治疗后好转，考虑为利妥昔单抗诱发超敏反应所致肺泡出血。

本例首次应用利妥昔单抗后未发生输注反应，无任何不适；间隔1个月，第2次用药时，出现心前区不适，胸闷，气短，口唇发绀症状，经减慢滴速，对症治疗后症状消失；在第3次静滴利妥昔单抗时，输液速度虽已降至100 mg/h，患者仍然出现严重输液反应，经积极对症治疗，不良反应症状仍持续加重，威胁患者生命，立即停药，对症治疗后患者转归。

文献[4]研究指出，降低利妥昔单抗输液速度、停药处理，给予糖皮质激素、抗组胺药、输氧或支气管扩张药对症处理，相关输液反应可以得到积极改善，例如患者不良反应症状完全消退后降低50%输注速度，由100 mg/h降至50 mg/h，可继续利妥昔单抗治疗。但在本案例中，患者第3次入院治疗时，即使调整滴速及对症治疗，患者不良反应症状仍持续加重，最终停止治疗，表明患者体内已经出现了较为剧烈的抗原-抗体反应。在用药当天查血清免疫球蛋白：IgG 4.87 g/L，IgA 0.40 g/L；白细胞3.28×109/L，提示免疫功能紊乱。患者存在免疫功能异常时，利妥昔单抗所致过敏反应会更为剧烈[7]，这与患者实际情况较为一致，提示其严重输液反应可能与机体免疫功能紊乱存在一定关联。

综上所述，患者在应用利妥昔单抗时，医护人员应当加强用药监测，即使患者既往未曾出现药物过敏，如果患者免疫功能存在异常，或合并出现其他免疫系统相关疾病时，患者仍然存在发生输液反应的风险，医护人员应当提高警惕。