羊水栓塞发病机制及防治研究进展

武建平，吴冬梅 综述 张瑶茜 审校

羊水栓塞(amniotic fluid embolism，AFE)是指孕产妇在分娩过程中，以及在产后短暂时间内，羊水有形物质突然进入母体循环引起的一系列严重威胁孕妇及婴儿生命的产科并发症，主要包括急性肺栓塞、过敏性休克、呼吸及循环衰竭、弥漫性血管内凝血(disseminated intravas-cular coagulation，DIC)，甚至猝死等[1, 2]。AFE在外伤、宫颈撕裂、流产、羊膜穿刺术等情况下也偶有发病。AFE世界范围内的发生率报道不一，是因为各地区对AFE的定义存有差异，导致疾病诊断标准的纳入和排除标准存有差异。以往研究报道北美地区的AFE发病率约为1/12 953例分娩，而欧洲地区的AFE发病率约为1/53 800例分娩，北美地区AFE发病率约为欧洲地区的3倍左右[3]。AFE发病后所产生的严重后果和孕产妇的年龄、羊水进入产妇肺循环的总量、羊水的具体性质、产妇出现致敏反应程度均有一定相关性。本文将对AFE发病病因、病理机制、早期诊断、预防及治疗等方面进行综述。

1 病因及发病机制

迄今为止，对于AFE具体的发病病因及相关病理生理机制仍不是完全清楚。1941年，Steiner和Lushbaugh[4]对32例因难产死亡的妇女进行相关尸检，发现这些妇女的肺动脉循环中均存有胎儿原始鳞状细胞，初步认为AFE可能是因为子宫腔静脉之间的压力差导致羊水内的胎儿相关物质进入母体循环引起。目前认为羊水中的有形物质主要包括：胎粪、胎脂、毳毛等，而其进入母体血液循环的条件是胎膜已经破裂，子宫收缩强烈，血管保持开放[5]。羊水一般通过子宫颈内膜静脉、子宫下段静脉、胎盘边缘静脉窦、损伤的子宫血窦(如子宫破裂、子宫颈裂伤)进入母体循环系统，随之经过一系列反应导致患者血氧下降、肺部血管痉挛及心力衰竭。

目前，共有两种理论来解释AFE的这些临床表现：第一种传统的观点认为，羊水和细胞类物质导致肺循环的阻塞，导致心脏输出总量的下降，最后导致母体死亡，但这种理论并不能解释所有的AFE的临床表现，而且有研究认为，一个物理性的阻塞肺部血液流动或许只是AFE发病过程中的一个组成部分，正常产妇肺循环内亦可检测到羊水成分，而且约1.4%发生AFE的产妇肺循环内并未检测到羊水成分[3]。动物研究发现，将大量羊水注入怀孕猕猴血循环内并未导致AFE系列症状发生，而且认为如果羊水导致动物死亡，注入的羊水有形成分的量必须达到一定体量，推断大约需要7000 ml羊水进入到孕妇母体血液循环中，其所含的有形成分量才足以导致孕妇肺栓塞直至死亡，这在临床上是不可能的[6]。

第二种理论认为，羊水的有形成分并不是致病因素，而是其所含的某些介质在起主导作用即免疫介导的反应。羊水物质含有血管活性及促凝物质，例如血小板活化因子、细胞因子、血管舒缓激肽、凝血氧烷、白三烯、花生四烯酸等。因此，当少量的物质进入母体循环中便可导致AFE的发生。Attwood[7]提出AFE的过敏反应病理机制假说，Benson和Rafael[8]认为这一假说可以通过检测AFE患者血清类胰蛋白酶进行验证，当受抗原刺激时，细胞表面上的IgE进行交联，肥大细胞脱颗粒能大量释放组胺和类胰蛋白酶，其中类胰蛋白酶的峰值可以持续1～2 h，半衰期为2 h; 而组胺的峰值仅能持续10 min左右，半衰期仅为2 min，所以在临床工作中，类胰蛋白酶比组胺会更容易被检测到，但尿组胺也常被用于诊断过敏反应，因为组胺的一小部分被排泄到尿液中并未代谢。后期Fineschi等[9]报道在羊水栓塞死亡患者和因过敏性休克死亡的患者中, 经过肺组织免疫组化检查均发现了肥大细胞，而死于其他原因的患者尸体中却较少出现肥大细胞。推论肥大细胞释放组胺、类胺、蛋白酶及其他介质, 均可引起上述两类患者的过敏反应。因此AFE发病需要两个必要条件：(1)羊水有形成分进入母体的肺循环；(2)羊水有形成分导致孕产妇出现严重的肺栓塞或诱发患者出现剧烈的过敏样反应。

2 高危因素

AFE发病的相关风险因素较多。Fong等[10]曾对133例AFE患者的相关危险因素进行Logistic回归分析，发现高龄、子痫、胎盘早剥、前置胎盘、羊水过多、剖宫产、多胎妊娠等因素均为AFE高危风险因素，而其中子痫、剖宫产及高龄产妇AFE发病的概率比其他因素更高。文献[11, 12]也进行了AFE相关风险因素分析，认为孕产妇年龄大于35岁、剖宫产手术、使用产钳及胎头吸引等阴道助产、前置胎盘、胎盘早剥、子痫前期及胎儿窘迫等因素为AFE高危风险因素。由于AFE诊断的难把握性，且可能存在过度诊断的问题，因此截至目前，虽然总结以往相关研究，将AFE高危因素归结为高龄产妇、多胎、分娩时子宫的剧烈收缩、腹部外伤、剖腹产、引产、前置胎盘、子痫、多次怀孕、子宫或宫颈撕裂、胎盘与子宫壁的早期剥离等，但是仍有许多研究者认为AFE并无确切唯一的高危因素，相关研究所提及的高危因素仅在诊断AFE时可提供参考价值[13]。

3 临床表现

AFE的临床症状经常突发，典型的临床表现主要分为肺动脉高压和呼吸循环衰竭、全身出血倾向和DIC、急性肾衰竭伴随多脏器衰竭共三个阶段[14]。其中，DIC主要是因为羊水内有形物质启动了患者的外凝血系统，使得机体内的微血管出现广泛的血栓。同时，羊水内有形物质还可促进血小板聚集和破坏血小板，更加重了血管内微血栓的形成。而患者最终表现出的多器官功能衰竭主要是因为羊水内有形物质进入母体血液循环后导致肺栓塞、过敏性休克及严重的DIC，最后出现患者组织器官灌注不足，组织缺氧使得乳酸堆积、代谢性酸中毒，患者进一步出现血管内皮损伤、组织自溶，最后发展为多脏器功能障碍[15, 16]。

AFE导致的临床表现多样化，具体的发生率大致如下：发绀、呼吸困难(50%～80%)，突发性低血压和呼吸窘迫综合征(100%)，心脏停搏(30%～87%)，胎儿窘迫(50%～100%)，抽搐、意识不清(15%～50%)，DIC(22%～83%)[17]。

4 诊 断

由于AFE差异性诊断比较广泛存有栓子堵塞、心脏系统、呼吸系统、传染性和免疫性等多方面的表现。截至目前，AFE 仍缺乏特异性的诊断措施及指标，临床表现结合实验室检查的排除性诊断仍是 AFE 的主要诊断方法。特异性实验检测均不能明确诊断AFE[18]。实验室检测均为非特异性指标，如血常规、出凝血时间、动脉血气分析、心肌酶谱分析等。在母体的肺部血管中发现胎儿细胞也并不是可靠的诊断标准，而且也不是AFE的特异性病理表现，因为在21%～100%不发生AFE的孕妇体内也可发现胎儿细胞。因此，近年来，提出了部分具有相对特异性的AFE诊断生物学标记物[19]，如神经氨酸-N-乙酰氨基半乳糖抗原(STN 抗原) 、粪卟啉锌、唾液酸铊抗原、类胰蛋白酶，或C3、C4补体和胰岛素样生长因子结合蛋白-1(E16)，但这些检测指标在临床中并发常规检测指标，检测操作成本较高。生物学标记物大致如下：(1)有研究发现AFE死亡患者血清类胰蛋白酶水平远高于对照组，推论其是羊水进入母体循环后，胎儿的抗原物质与母体肥大细胞膜表面的IgE 交联导致肥大细胞脱颗粒的结果。然而，另外AFE死亡病例研究发现，在其肺泡、子宫血管和脑内均发现胎儿鳞状细胞，但在其死亡后1.5 h并没有发现外周静脉血胰蛋白酶水平的升高。对此，后期研究对AFE相关的免疫应答进行了分析并得出结论，需要在AFE导致患者死亡后5 h内监测血清类胰蛋白酶水平。(2)最早在1982年，有研究发现补体在激发AFE呼吸窘迫中发挥了一定的作用，后期的动物实验也进一步证实羊水可以激活补体，推论补体在经典途径或过敏性肽释放时可以产生。(3)STN 抗原被证实在AFE 发生时，其在母体血液中的浓度可显著地升高，对STN的监测可对AFE的早期诊断提供帮助。(4)粪卟啉锌是羊水和胎便中少数存有的特异性物质，在孕妇血浆中几乎无法检测到，当 AFE发病时，孕妇血中的粪卟啉锌会显著地升高，其对AFE的早期诊断具有相对特异性指向。以上所做的研究，有学者指出仍需后期研究进一步深入探索和验证，截至目前，仍无法确认哪一项实验室相关指标可作为AFE的诊断金标准[20]。

美国曾对AFE的诊断标准提出了一定的指导意见[21]，即孕产妇如果在宫颈相关手术、分娩过程中、剖宫产手术或产后 30 min 内出现如下相关症状可高度怀疑AFE发生:(1)突然出现急性低血压或心脏骤停的临床症状；(2)突然出现急性缺氧的临床症状，主要是呼吸困难、血氧饱和度<90%、发绀等；(3)出现凝血机制的障碍，出凝血检查提示血管内凝血因子消耗或血管内纤维蛋白溶解，且尚未发现明显的诱因；(4)对上述临床表现缺乏有意义或针对性的解释。

5 预防及治疗

5.1 预防 在产程中的操作应当轻柔以避免子宫受损，例如插入压力导管或破膜操作时均应操作轻柔。如果可能的话，剖腹产手术时也应避免胎盘切开。由于最常见的易感因素之一是自然分娩时出现的剧烈宫缩，应通过静脉注射β-肾上腺素能药物或硫酸镁来控制剧烈和频繁的宫缩。此外，必须适度且可控性的使用催产药物，因为其过度使用可导致子宫出现剧烈的痉挛性收缩[22]。

5.2 监测 应对可疑的AFE患者及时进行全方位的监测，主要包括心电图检查、血压监测、24 h出入量、血气、凝血功能、血常规及血生化的动态监测。有条件的医疗单位还应对可疑AFE患者进行呼吸功能、心输出量、中心静脉压、肺毛细血管楔压、体循环阻力等监测[23]。

5.3 总体治疗 对于高度怀疑存有AFE的孕产妇，若无其他明确的疾病诊断，应当按AFE治疗原则进行相应的积极治疗，即实验室检查、积极治疗、明确诊断同步进行的原则。AFE一旦确诊，应对孕产妇进行积极抢救，总的治疗原则[24]：(1)解除患者肺动脉高压，给予罂栗碱、阿托品、氨茶碱药物对症治疗。(2)改善患者低氧血症，血氧下降时尽早给予患者气管插管，并给予100%氧正压通气的氧合和气道控制，病情严重患者及时行气管切开术，以给予肺泡的足够氧供，避免后期肺水肿发生。(3)积极进行抗过敏和抗休克治疗，可给予患者地塞米松及氢化可的松药物治疗。但近期研究认为激素可抑制网状内皮系统功能，导致清除已激活的凝血因子困难而加重患者DIC症状，故反复应用激素时应慎重。对于血压不稳定患者，应当选用晶体液迅速扩充血容量，根据情况给予血管活性药物如多巴胺及西地兰。(4)防治DIC 发生，早期的抗凝治疗，应使用普通肝素、低分子肝素、华法林等药物，且在此基础上补充各种凝血因子，如纤维蛋白原、冰冻血浆、凝血酶原复合物及冷沉淀等。抗纤溶治疗时可使用氨基己酸、氨甲环酸等。近年来，国外诊治AFE的专家共识认为在临床研究上不适合使用肝素，而推荐使用红细胞、新鲜冰冻血浆改善患者凝血功能。(5)防治肾衰竭的发生，如果患者血容量已恢复正常并且血压稳定状态，每小时尿量仍小于20 ml，给予患者利尿剂仍无效者，提示患者出现急性肾衰竭，尽早进行血液透析等治疗[25]。

5.4 补充性药物治疗 (1)苯肾上腺素是一种纯α1激动药，在AFE治疗早期是一种很好的选择，可改善患者心功能；(2)血管加压素有利于避免肺血管收缩；(3)米力农或其他磷酸二酯酶抑制剂在患者出现右心衰时可考虑使用；(4)地高辛直接作用于患者心肌和传导系统，其可导致心肌收缩力量和速度增加，心率减慢，并通过房室结降低传导速度；(5)缩宫素是最常用的子宫收缩剂，通过抑制多形核白细胞的迁移和逆转毛细血管通透性的增加来减少炎性反应；(6)甲基麦角新碱可直接作用于患者子宫平滑肌，引起持续的强直性子宫收缩作用，减少子宫出血；(7)卡波前列素氨丁三醇，前列腺素类似于地诺前列素，但药物持续作用时间较长，产生子宫肌收缩，在胎盘部位引起止血，减少产后出血；(8)重组因子VIIa的成功应用已有报道，但它也与大量的血管内血栓形成有关；(9)抑肽酶可降低AFE患者的出血量；(10)其他抗纤溶药物，如氨基己酸和氨甲环酸，已被描述为在产科出血和月经过多的管理，也可以考虑在AFE发生期间使用[26]。

5.5 后期相关手术操作 原则上在孕产妇的循环呼吸功能得到改善并且凝血功能纠正后，应当及时终止妊娠。孕产妇宫口开而未开全者可行剖宫产手术；对难以控制的子宫出血孕产妇，在积极抗休克治疗时应尽早切除子宫；宫口已开全的孕产妇应当行产钳或胎吸助产[27]。

5.6 其他治疗AFE的新方法 近年来，AFE治疗还推荐交换输血、体外循环、右心室辅助装置、子宫动脉栓塞、体外膜肺氧合、快速反应团队(rapid response team，RRT)等。其中，RRT关键是团队组建、日常团队演练，而其成员包括护士、产科医师、介入科医师、外科医师、ICU医师、麻醉科医师、输血科医师等。RRT被报道在国外临床应用可有效提高AFE的救治成功率[28,29]。