质量控制图在医疗器械生物负载控制中的应用

李梦媛 姜昊 沈以凌 张悦

1 北京市射线应用研究中心 （北京 100015）2 山东威高集团医用高分子制品股份有限公司 （山东 威海 264210）

近年来，中国的医疗器械相关产业发展迅速，医疗器械企业的数量呈上升趋势，创新医疗器械产品研发的投入和产出高速增长，医疗器械产业的整体竞争力越来越强，与此同时，国家和企业对医疗器械产品的质量和品质也越发重视。在医疗器械风险管理中，安全性控制程度最高的为三类医疗器械。安全性的控制程度越高，医疗器械的附加值和产品的科技含量相对越高[1]。对于风险最高的三类医疗器械，目前最常用的灭菌加工方法为辐射加工，而生物负载是确定灭菌工艺的重要依据。合理选择生物负载指标是确保产品质量指标符合产品风险管理要求的重要保证，依赖生物负载而制定的辐射灭菌工艺不仅将影响产品的无菌质量还将影响产品的材质，进而影响产品的寿命等很多的质量指标。

为了保证生物负载数据有代表性，生物负载数据来源于多批产品的数据组。将这些数据组用质量控制图进行控制，能够清晰直观地对生物负载数据进行分析和控制，为灭菌加工过程控制提供数据和参数，为医疗器械生产企业提供简单易行的生物负载的质量控制方法，有助于医疗器械质量的提高和医疗器械保持生产过程稳定。

1.资料与方法

1.1 一般资料

实验所选用样品：某三类医疗器械产品。

试剂及耗材：胰酪大豆胨琼脂培养基（TSA）（北京陆桥技术股份有限公司）、pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液（北京陆桥技术股份有限公司）、φ50mm微孔滤膜（天津津腾实验设备有限公司）。

仪器设备：PL303电子天平（梅特勒-托利多仪器上海有限公司）、B20微生物培养箱（Thermo Fisher Scientific）、GM-0.33A隔膜真空泵（天津津腾实验设备有限公司）、1L溶剂过滤器（天津津腾实验设备有限公司）、KS12生物安全柜（Thermo Fisher Scientific）、MLS-3750高压蒸汽灭菌器（三洋）。

实验环境：无菌洁净室。

1.2 方法

对样品按照《GB/T 19973.1-2015医疗保健产品灭菌 微生物学方法 第1部分：产品上微生物总数的估计》[2]中的要求进行生物负载检测。选用pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液作为洗脱液，利用微孔滤膜和溶剂过滤器收集样品上的微生物，在胰酪大豆胨琼脂培养基（TSA）上进行培养，培养温度33˚C，培养时间3～7d，培养结束后进行微生物计数。

实验过程中所用到的关键仪器设备的参数已全部检定或校准，结果符合实验要求。溶剂过滤器、微孔滤膜、实验所用培养基在湿热灭菌后使用，灭菌过程经过生物指示剂确认有效。无菌洁净室每年经有资质的第三方检测机构检测各项环境指标，符合实验要求。

2.质量控制图建立

2.1 质量控制图选择

控制图是对过程质量特性值进行测定、记录、评估和监察过程是否处于统计控制状态的一种用统计方法设计的图。控制图中，利用中心线（Central Line，CL）、上控制限（Upper Control Limit，UCL）和下控制限（Lower Control Limit，LCL）三条控制线（Control Lines）来判断产品生产过程是否稳定。依据GB/T 4091-2001《常规控制图》[3]标准中列出的控制图类型，选择均值-极差（–R）控制图对医疗器械生物负载进行控制。其中均值（）图的中心线上控制限下控制限为总样本平均值，A2为样本平均值的控制限系数。极差（R）图的中心线上控制限下控制限为总极差平均值，D4、D3分别为样本极差的上控制限系数和下控制限系数。

2.2 质量控制图绘制

在建立控制图时，应保持生产过程处于稳定状态，对采集到的数据应进行稳态判定，判定标准为：连续25个点中没有1点在控制限外，或连续35点中最多1点在控制限外，或连续100点中最多2点在控制限外，建立的控制图应无GB/T 4091-2001《常规控制图》中所列举的异常情况[4]。

数据采集方法：对同一生产线上的同一医疗器械产品按批次进行随机抽样，每批次抽取5件产品为一个样本（n=5），连续抽样35批次产品进行生物负载检测（k=35）。

收集到的35批次（n=5）医疗器械生物负载数据，各批次平均生物负载（）和极差（R）见表1。

表1. 某医疗器械产品生物负载数据

通过表1数据计算可得

极差（R）图的控制限为（见图1）：

绘制出极差（R）图见图1。

均值（x）图（图2）的控制限为：

根据稳态判定标准可知，生物负载极差和均值均处于稳定状态，建立的均值-极差（–R）控制图可以用于该医疗器械产品的生物负载的日常监测。

3.过程能力分析

过程能力是指处于稳定生产状态下，产品质量特性满足要求的能力，通常用过程能力指数（Cp）表示。过程能力指数为上容差限，LTL为下容差限，σ^

本文中所选用的某三类医疗器械生产企业的质量手册中规定，该三类医疗器械生物负载值应低于45cfu/件。查表可得，n=5时，

从过程能力指数计算结果可以看出，该样品的生物负载控制过程能力充分，可以满足质量要求。

4.总结

本文试将控制图原理运用于医疗器械生物负载监测，试列举了为医疗器械生物负载建立均值–极差（x–R）控制图的过程，提供了控制图在医疗器械生物负载监测方面的应用实例。为医疗器械生产企业质量控制提供了一个更直观更科学的管理办法，有利于及时发现生产过程中的异常，有助于提高医疗器械产品的质量，降低企业风险，增加企业在行业内的竞争力。

[1]褚淑贞,王恩楠,都兰娜.我国医疗器械产业发展现状、问题及对策[J].中国医药工业杂志,2017,48(6):930-935.

[2]国家质检总局.GB/T 19973.1-2015 医疗保健产品灭菌 微生物学方法 第1部分:产品上微生物总数的估计[S].北京:中国标准出版社,2015.

[3]国家质量技术监督局.GB/T 4091-2001.常规控制图[S].北京:中国标准出版社,2001.

[4]钱夕元,荆建芬.统计过程控制(SPC)及其应用研究[J].计算机工程,2004,30(19):144-145.

[5]孙公旭,孙静.质量工程师手册[M].北京:企业管理出版社,2002.