人工颈椎间盘假体产品注册技术审查关注点

张家振 闵玥 刘斌 翟豹

＊ 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

人工颈椎间盘置换术的出现，为颈椎病的治疗提供了一种新的选择，经前路减压、颈椎间盘摘除后，在椎间隙植入有功能的人工颈椎间盘假体，其能模拟正常颈椎间盘的活动度和缓冲振荡的功能，保留了运动节段，从而保持了颈椎的活动度和稳定性，其治疗颈椎病和颈椎间盘突出症具有良好的疗效，较传统前路减压融合术（Anterior Cervical Discectomy and Fusion，ACDF），可以较好发挥其对邻近节段椎间盘的保护作用，有效减少了相邻节段的继发性退变[1-3]。

1.人工颈椎间盘假体基本结构

人工颈椎间盘假体通常由上终板、髓核假体、下终板构成，如图1a、b所示，髓核假体为超高分子量聚乙烯材料制成，上下终板由钴铬钼合金材料或钛合金制成，终板与椎体接触面喷涂有纯钛涂层[4]。

图1. 人工颈椎间盘假体

2.注册申报资料审查关注点

2.1 注册单元的划分原则

人工颈椎间盘假体各组件互相配套用于临床，且不同尺寸规格间配合关系较为确定，整体组配或组合使用实现产品功能的组件按同一注册单元申报。如：作为同一系统组件配合使用的、材质已确定且唯一的上终板、髓核假体、下终板，虽组件间材质不同，可作为同一注册单元申报；不同结构设计型式的产品，如运动保留型式、运动限制型式、固定结构型式、其关节面材料组配不同，如图1中的a、b假体，作为不同的注册单元进行申报；材质不同的同类组件应与其配合组件划分为不同的注册单元，且单一组件不作为具备功能的产品注册单元进行申报。

2.2 产品的基本信息

申请人应准确、真实的描述产品的技术特征及相关信息，主要包括：①产品组成、编号以及每个组件的名称、编号；提供产品各型号规格的划分原则。②产品各组件及涂层的材料牌号及其符合的国家标准、国际标准、行业标准，材料牌号的描述应与符合的标准一致。进口产品材料牌号的描述及其符合的标准应与原产国上市证明文件/说明书一致，且不低于相关国家标准、行业标准的要求。③产品的表面改性处理情况，例如表面涂层及其相关的制备工艺等；产品表面包括但不限于上下终板与椎体结合面以及产品内部的运动关节面，涂层包括但不限于生物活性涂层、耐磨改性涂层等，需要给出改性层或涂层的元素成分、组织结构、理化性能、力学性能、结合强度等信息及其相关的制备工艺。④提供体现产品结构特征及技术特点的结构图，以及各组件的几何结构和每项设计特征的功能说明；产品典型结构示意图中明确重要尺寸的起止点以及可用尺寸范围的整体说明；明确产品的几何尺寸、公差及表面粗糙度，如产品高度、宽度、深度、终板接触面的弧度、倾角等外形尺寸，以及产品旋转中心高度、关节面直径等识别产品规格特征、结构和配伍的重要尺寸，结构图应以产品CAD设计工程图为蓝本，从整体外观、各维度剖面及侧面、局部细节明确产品的设计特征。⑤提供产品的适用范围、禁忌证，并提供相应的文献资料等科学依据以论证其范围的合理性。

2.3 产品非临床研究资料

对于拟上市的人工颈椎间盘假体产品，申请人应在预期用途、部件材料、产品结构、尺寸范围、静/动态力学性能和磨损试验等方面与已上市同类产品进行对比，以证明其具有相同的安全有效性。

2.3.1 人工颈椎间盘假体及其组件静态和动态力学性能试验资料

为了证明产品可以长期安全有效地应用于预期患者，申请人应根据产品的情况选择相应的试验项目进行验证，在申报的产品中针对每种测试选择“最差情况”的产品实施相应力学性能试验，最差情况的选择应说明理由，必要时采用有限元分析方法并给出分析报告。颈椎间盘假体及其组件静态和动态力学测试项目包括但不限于：①静态轴向压缩测试；②静态剪切压缩测试；③静态全器械推出；④静态嵌件推出；⑤静态沉陷测试；⑥轴向压缩蠕变试验；⑦碰撞试验；⑧半脱位试验；⑨终板弯曲试验；⑩扭转试验；⑪动态轴向压缩测试；⑫动态剪切压缩测试。

申请人应根据产品特点选择相关试验，以模拟产品在真实植入环境中的使用情况，并充分考虑产品的临床使用风险。

2.3.2 人工颈椎间盘假体磨损试验

申请人应对产品关节面的匹配合理性予以论证，如摩擦面选择依据、关节面尺寸对磨损量的影响等，并选取预期配合使用关节面的最差情形提供磨损试验，提供其结果可接受的依据。

磨损试验应依据ISO 18192-1-2011或ASTMF2423-2011标准进行。模拟人体颈椎间盘假体置入人体后的屈伸、侧弯、扭转及其复合运动，评价上述运动对相对运动关节面的磨损效果。如图2中a、b、c、d所示。

图2. 人工颈椎间盘的运动示意图

申请人应依据ISO 17853-2011或ASTM F1877-2016标准对产品的磨损颗粒分析评估，如颗粒形状、粒径分布等。

2.3.3 产品涂层力学测试研究资料

为增加其与相邻椎体的结合力，通常在人工颈椎间盘上下终板喷涂涂层，如图3。对于热喷涂于上、下终板表面的金属涂层，应规定涂层厚度、孔隙率和平均孔隙率截距的要求，可参考ASTM F1854-2015标准进行评价，并按照ASTM F1044-2011、F1147-2011、F1160-2014分别进行剪切试验、拉伸试验、剪切和弯曲疲劳试验。一般情况下，剪切强度应不低于20MPa，拉伸强度应不低于22MPa，疲劳试验应经历107正应力循环或持续到样件失效。还应按照ASTM F1978-2012进行耐磨性能试验，涂层的磨损满足100个周期后，质量损耗总值小于65mg。如果涂层不是永久性的，应通过动物实验及适当的组织学分析，说明其在体内的降解产物，并详述其降解机制、化学反应的类型、涂层或降解产物是否会引起周围组织的损伤。如涂层为磷酸钙涂层，还应符合ASTM F1609-2014标准的规定；羟基磷灰石涂层应符合GB 23101.2-2008的规定。

图3. 人工颈椎间盘上下终板多孔涂层

2.3.4 生物相容性评价

产品的生物学安全性评价应按照GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图进行风险评价，在缺乏相关数据时，补充进行必要的生物相容性测试。

2.3.5 MRI兼容性测试

人工颈椎间盘的适用部位在通常在颈椎C2-C7节段、植入部位邻近中枢神经系统，影像学评价时，还需关注产品的MRI兼容性，相关验证需根据ASTM F2052-2015、ASTM F2213-2011、ASTM F2182-2011a、ASTM F2119-2013标准进行，对产品在核磁环境下的磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等项目进行评估。研究报告中应列出MRI试验设备、磁场强度、比吸收率（SAR）等试验参数及温升、位移力、扭矩及伪影评估结果，相关信息在说明书中予以明示。

2.3.6 新技术在人工颈椎间盘假体中的运用

高交联超高分子量聚乙烯材料在髋、膝关节假体置换领域得到了成功应用，磨损试验结果良好，可以显著降低磨损量，其在人工颈椎间盘假体领域的潜力值得期待，除了按照YY/T0811-2010要求列出材料各参数接受限及其确定的依据[5]。如磨损颗粒未经全面评价，还应进行如下实验：注射磨损试验所得不同粒径的磨损颗粒至家兔硬脊膜外腔试验，应评价磨损碎屑的局部反应和全身反应，如生物相容性、神经反应、组织反应和毒性。组织学观察应关注动物脊髓、硬脑膜和局部淋巴结，同时建议对其他的组织和器官进行评价，如心脏、肺、肝、脾、肾和胰腺等器官的变化，观察时间点应包含植入后3个月和6个月，但根据材料或器械的不同，必要时可能需要更长的时间进行观察。

市场未出现的新设计型式的产品，应选择相应动物试验模型对临床使用中预期的解剖结构、生理学、生物力学和体内载荷进行评估，建议针对产品选取山羊、绵羊、犬、灵长类动物中的一种进行颈椎间盘假体置换试验。

2.3.7 产品的灭菌确认过程和货架寿命验证

人工颈椎间盘假体如采用辐照灭菌，需明确辐照剂量并提供验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。

灭菌产品应参照《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》（食药监办械函[2011]116号）提供产品有效期（货架寿命）的验证资料。不同包装的产品应分别提供验证资料。灭菌验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。

2.4 临床评价资料

人工颈椎间盘假体系统应在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价，并按照《医疗器械临床评价技术指导原则》要求的项目和格式出具评价报告[6]。

对于需要进行临床试验的产品，应当按照《医疗器械临床试验质量管理规范》[7]的要求进行。提交的临床评价资料应当包括临床试验协议、临床试验方案和临床试验报告。开展临床试验研究时，在临床试验方案制定中建议考虑以下因素，包括但不限于：

2.4.1 临床试验设计类型

考虑产品为永久性替代植入物，属于较高风险医疗器械，应进行符合《医疗器械临床试验质量管理规范》要求的多中心临床试验。对于设计型式和选材在国内市场已出现的产品，申请人可采用非随机平行对照研究，在疗效评价时，有可能由于基线不均衡而导致无法客观的评价试验结果，申请人应提供充分的理由解释结果的客观性和真实性；其他类型的产品，应采用具有良好对照的前瞻性的随机对照临床试验。

2.4.2 入选、排除标准

人工颈椎间盘假体受试者应从脊髓型颈椎病、神经根型颈椎病、颈椎间盘突出症等需要进行前路减压的患者中选出。申请人及临床研究机构应根据申报产品的设计特征及其预期的适应证/禁忌证制定其临床试验的入选/排除/退出标准，不符合所有入选标准或者符合任何一项排除标准的研究对象应被排除。

人工颈椎间盘假体临床试验入选/排除标准应考虑：患者年龄、患者骨骼已成熟、患者症状及治疗节段、手术时机、适应症、禁忌症等因素。

受试者退出标准及退出受试者的处理应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》规定的相关事宜。

2.4.3 临床试验持续时间

临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，研究病例至少随访至12个月以上。

2.4.4 临床试验评价指标及判定标准

主要评价指标：术后12个月的治疗成功率，治疗成功的标准如下：①无器械移位；②无器械故障引起的二次手术；③神经功能得以保持或提高；④置换节段颈椎活动度＞2˚，且无骨桥形成；⑤置换节段的FSU高度与术前相比丢失不超过5%；⑥无严重不良事件。

次要评价指标：①临床疗效评估：推荐使用JOA评分评价患者脊髓神经功能恢复情况，采用颈椎功能残障指数量表NDI和视觉模拟VAS评分评价患者手术前后生活质量的变化，应分别记录术前和末次随访时的JOA评分、NDI评分和VAS评分，并计算JOA改善率。②影像学指标：在术前和术后一年随访时进行放射学评估，包括颈椎正侧位X射线片和过屈过伸位X射线片；测量手术节段和相邻节段椎间活动度ROM和椎间隙高度、脊柱功能单元（FSU）的角度、颈椎整体曲度；上下终板与椎体间是否有透亮线存在；相邻节段是否发生退变；是否存在异位骨化。③假体生存率。④不良事件发生率。⑤并发症发生率。

2.4.5 对照产品的选择

对照产品应选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的产品。

2.4.6 样本量的估算

申请人应提供样本量足以评价所申报产品安全性和有效性的统计学证据，包括以下内容：对照组与试验组主要评价指标相同试验条件（同样的适应证人群、治疗时间、随访时间等）下的预期疗效、预期的组间差异、显著性水平（α）、把握度（β）、预期失访率、所用到的样本量计算公式、所有的计算过程及使用的统计学软件、引用的参考文献等。

决定样本量的关键因素有：研究类型、主要评价指标、对照组与试验组主要评价指标的预期疗效、非劣效界值、显著性水平（α）、把握度（β）、预期失访率等。

若进行随机对照非劣效试验，则需明确对照产品预期疗效和临床认可的非劣效界值。

2.5 产品技术要求及相关标准

产品技术要求应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》进行编写。产品技术要求应符合相关国家标准、国际标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。相关标准列表如下：

GB/T 16886医疗器械生物学评价系列标准

GB 18279医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制系列标准

GB 18280医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐射灭菌系列标准

GB/T 19701.2-2005超高分子量聚乙烯第2部分：模塑料

GB 23101.2-2008外科植入物羟基磷灰石第2部分：羟基磷灰石涂层

YY 0117.1-2005外科植入物骨关节假体锻、铸件Ti6Al4V钛合金锻件

YY 0117.3-2005外科植入物骨关节假体锻、铸件钴铬钼合金铸件

YY/T 0811-2010外科植入物用大剂量辐射交联超高分子量聚乙烯制品标准要求

ISO 14630-2012无源外科植入物通用要求

ISO 21534-2007无源外科植入物关节置换植入物特殊要求

ASTM F1044-2011磷酸钙涂层和金属涂层的剪切试验方法

ASTM F1147-2011磷酸钙涂层和金属涂层的拉伸试验方法

ASTM F1160-2014磷酸钙涂层、金属涂层和磷酸钙/金属复合涂层的剪切疲劳试验与弯曲疲劳试验方法

ASTM F1580-2012外科植入物涂层用钛及钛6铝4钒合金粉

ASTM F1854-2015外科植入物用多孔涂层立体学评价的试验方法

ASTM F1978-2012使用Taber研磨机测试金属热喷涂涂层耐磨性的试验方法

ASTM F2346-2011椎间盘假体静态和动态性能试验方法

ASTM F2423-2011全椎间盘假体功能、运动和磨损评价和试验方法

ASTM F2052-2015测量磁共振环境中医疗设备磁感应位移力的标准试验方法

ASTM F2213-2011测量磁共振环境中无源植入物上磁感应扭矩的标准试验方法

ASTM F2182-2011a测定磁共振成像中交变磁力线中植入物发热标准试验方法

ASTM F2119-2013评定无源植入物磁共振图像伪影的试验方法

ASTM F2193-2014脊柱植入物外固定用部件规格与试验方法

ASTM F2267-2011测量融合器轴向压缩载荷的标准试验方法

ASTMF2077-2014椎间融合装置的试验方法ISO18192全椎间盘假体的磨损系列标准

ASTM F1609-2014植入性磷酸钙涂层标准规范

2.6 产品注册检验

典型性产品的选择：产品应按不同材质分别选取典型性产品进行注册检测，在同一注册单元内，上终板、髓核假体、下终板等应分别检测。

2.7 产品说明书和标签

产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》的要求，还应符合相关国家标准、行业标准的要求，例如YY/T 0466.1-2016《用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》[8]。产品临床适用范围/适应证、禁忌证、注意事项应依据临床评价的结果进行确定。产品有效期、灭菌产品采用的灭菌方法等信息应与产品技术报告所述一致。说明书的警示中注明MRI内容，明确相关的试验结果，提示其存在的风险。

3.小结

人工颈椎间盘假体产品的注册申报难点在于产品技术资料中研究性资料的提供。研究性资料提供的全面性和严谨性取决于企业的基础研发能力。建议在研发启动后，建立一支专业的技术团队，对产品进行深入的基础研究，制订科学的工艺路线和技术指标，以确保产品的安全性和有效性，同时也为医疗器械注册申报提供充分的支持性数据。

[1]李宏达,夏群,刘佳男,等.颈椎人工间盘置换与前路融合对相邻节段在体运动影响的Meta分析[J].中国矫形外科杂志,2016,24(7):612-618.

[2]JamesJ.Yue著,邹德威,杨惠林,金大地,等译.脊柱功能重建外科学:高级理论和技巧[M].北京:人民军医出版社,2008.

[3]蓝旭,许建中,刘雪梅,等.Bryan人工颈椎间盘置换术后疗效评价及并发症分析[J].中国骨伤,2013,26(3):182-185.

[4]国家食品药品监督管理总局.《人工颈椎间盘假体注册审查技术指导原则》国家食品药品监督管理总局(2017年第23号)[Z].[2017-02-10].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/169618.html.

[5]Steven M Kurtz编著.超高分子量聚乙烯在人工髋膝关中的应用(第二)[M].2版.北京:科学出版社,2014.

[6]国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告[Z].[2015-05-19].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/119643.html.

[7]国家食品药品监督管理总局,中华人民共和国国家卫生和计划生育委员.《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)[Z].[2016-03-01].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/148101.html.

[8]国家食品药品监督管理总局.《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)[Z].[2014-07-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1101/103758.html.