IgG4相关肥厚性硬脑膜炎临床、影像及病理特点研究

周衡 曾凯 王化冰 宋田 张星虎

IgG4相关疾病(immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD)是一种可累及躯体多个脏器的成纤维细胞炎性疾病，其特点是肿瘤样占位性病变伴IgG4阳性浆细胞浸润、组织纤维化及血清IgG4水平升高[1]。2001年，在针对自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)的病因研究中，研究者首先发现了IgG4的作用：该组患者以IgG4为代表的Th2型细胞因子表达和调节细胞因子表达升高，通过免疫触发机制造成组织纤维化，而组织纤维化正是AIP的特征[2]。此后，IgG4-RD作为一种系统性疾病，逐步被人们认识并接受，它将既往许多认为不相关的单个脏器损害联系在了一起。 IgG4-RD损伤可见于包括肺、纵隔、肝和胰腺在内的多个器官。目前，包括AIP、Ridel甲状腺炎、肾小管间质性肾炎、炎性假瘤和腹膜后纤维化等很多疾病被归为IgG4-RD。本病累及硬脑膜则引发IgG4相关肥厚性硬脑膜炎(IgG4-related hypertrophic pachymeningitis，IgG4-RHP)[3]。经组织学标本IgG染色发现，在特异性肥厚性硬脑膜炎患者中有相当一部分患者出现染色阳性，从而确诊为IgG4-RHP。因此有学者认为IgG4-RHP可能为特发性肥厚性硬脑膜炎最常见的原因[4]。目前对IgG4-RD潜在的病理生理机制尚不清楚，如不及时治疗，可导致不可逆的脏器功能损伤。因此，早期识别和治疗至关重要[5]。本研究以经病理证实的病例为基础，探讨IgG4-RHP的临床特征及诊断思路，以期对临床医师提供帮助。

1 对象和方法

1.1研究对象收集2014-01-01—2016-12-31首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经感染与免疫科就诊的经硬脑膜活检病理证实的IgG4-RHP患者共6例，其中男2例，女4例，起病年龄27～71岁，平均(40.8±5.1)岁。所有患者依据临床症状、体征及相关辅助检查结果进行确诊，并符合Deshpande于2012年提出的诊断标准[6]。

1.2方法回顾性分析患者临床资料，总结其临床表现、实验室检查、神经影像学及神经病理学特征。

1.2.1实验室检查：所有患者行血常规、血生化、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、肿瘤标记物、自身免疫抗体检查，并行脑脊液常规、生化、革兰染色、抗酸染色、墨汁染色、培养、常见病原体抗体、脑脊液蛋白电泳、IgG合成率及细胞学检查。

1.2.2影像学检查：患者均行MRI平扫及增强扫描，2例患者行全身正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查。

1.2.3神经病理学检查：6例患者行三维定向脑组织微创活检术，病理标本行HE染色及免疫组化染色，包括CD3、CD4、CD20、CD68、角质纤维酸性蛋白(GFAP)、Vimentin、IgG等。

2 结果

2.1临床资料特点6例患者均以头痛为首发症状，其中3例出现脑神经损伤，受损神经分别为听神经、视神经及三叉神经，2例出现痫性发作，均为全面强直-阵挛发作。具体临床表现见表1。

2.2实验室检查6例患者血常规、生化、CRP、肿瘤标记物、自身免疫抗体，脑脊液常规、生化结果均在正常范围，脑脊液革兰染色、抗酸染色、墨汁染色、培养、常见病原体抗体均阴性。5例患者脑脊液IgG合成率升高，4例患者寡克隆区带阳性，6例患者血清IgG4水平升高(表1)。

2.3影像学特征6例患者MRI扫描结果均发现硬脑膜强化，其中累及颞叶3例，额叶1例，累及2个以上脑叶2例，未见全硬脑膜广泛累及者(图1、表1)。

2.4神经病理学特征6例患者硬脑膜活检结果均提示纤维组织增生，伴较多淋巴细胞和浆细胞浸润(图2)。免疫组化检查显示患者均IgG4>50 个/HPF，IgG4/IgG >40%。

2.5治疗患者均给予甲泼尼龙静脉冲击治疗，后期口服甲泼尼龙治疗，剂量递减，2例患者接受环磷酰胺治疗。经6个月门诊随访，患者6例患者头痛均有缓解，脑神经损伤患者视力、听力均较治疗前有所改善，其中病例2左眼裸眼视力自治疗前的4.3提高至4.7，2例癫痫患者随诊期间未出现痫性发作。

表1 IgG4-RHP患者临床特征及实验室检查结果

注：IgG4-RHP：IgG4相关肥厚性硬脑膜炎，图1、2同；脑脊液IgG正常值：10～40 mg/L，血清IgG4正常值：<135 mg/dL

注：A～C：患者1轴位(A)、冠状位(B)、矢状位(C)MRI检查显示右侧小脑幕硬脑膜强化(箭头所示)；D～F：患者5轴位(D)、冠状位(E)、矢状位(F)MRI检查显示左侧颞顶硬脑膜及软脑膜多发强化影，局部硬脑膜增厚明显(箭头所示) 图 1 IgG4-RHP患者头颅MRI增强扫描成像 图 2 IgG4-RHP患者硬脑膜活检病理检查可见大量席纹样纤维组织伴淋巴细胞、浆细胞浸润(A，箭头所示)，IgG阳性浆细胞和淋巴细胞(B，箭头所示)(HE染色，比例尺=100 μm)

3 讨论

IgG4-RD可累及人体多个器官，并造成相应功能损伤[7]。在国内外已有的报道中，侵袭神经系统者现对少见。流行病学调查发现表现为肥厚性硬脑膜炎的患者中，约8%～29%事实上为IgG4-RHP[8]。

IgG4-RHP的发病机制目前尚未明确，比较公认的看法是IgG4-RHP属于自身免疫性疾病的范畴，B淋巴细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞的炎性浸润激活纤维化和胶原沉积，最终引起了组织增生及硬脑膜增厚[9]。环境与遗传因素也参与了本病的发生[10]。目前尚未发现与IgG4-RHP发病相关的特异性抗原。

与其他肥厚性硬脑膜炎一样，硬脑膜局部增生、纤维化所导致的占位效应压迫临近的神经与血管是IgG4-RHP引发相应神经系统损伤的主要机制[11]。在临床上，头痛是该病最常见的主诉(50%)，视神经最常受累，其他常见的症状还包括肢体麻木、癫痫发作和认知功能减退[12]。本组患者均有头痛症状，其中1例患者甚至以头痛为惟一主诉。IgG4-RHP典型的影像学改变为MRI增强扫描可见硬脑膜线性或结节样强化，部分病变可以蔓延至硬脊膜和软脑膜，甚至可以造成临近颅骨增生肥厚、垂体异常和脊髓受累[13-14]。硬脑膜局部受累多见于双侧额、颞部硬脑膜、小脑幕以及大脑镰等处[15]。本组患者头颅MRI增强扫描均可见硬脑膜强化表现。这些症状及影像学特点与其他病因导致的肥厚性硬脑膜炎无明显区别，故难以通过临床表现和影像学检查将两者区分[16]。

IgG4-RHP的诊断要点在于血清IgG4水平。多个研究证实，IgG4-RD患者血清IgG4水平显著高于健康人群[17]，目前公认以135 mg/dL作为提示IgG4-RD的临界值[18]。IgG4水平对于疾病诊断、评价疗效、判断预后，均具有较大价值[19]。一项荟萃分析研究结果显示，血清IgG4水平对于诊断IgG4-RD的敏感性和特异性分别为85%和93%[20]。血清IgG4检测快速、价廉，是筛查IgG4-RD的首选检查。

由于IgG4水平升高亦可见于部分其他自身免疫性疾病，所以病理学检查结果仍然是诊断IgG4-RHP的“金标准”，其特征性的病理学表现为：大量IgG4阳性的淋巴浆细胞浸润、受累组织席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。IgG4阳性浆细胞的异常浸润是诊断IgG4-RD的必要条件，若每高倍镜视野IgG4性浆细胞>30个，且IgG4+/IgG+浆细胞的比值>50%，通常高度提示IgG4-RD。

IgG4-RHP目前尚无独立的诊断标准，其诊断主要依据IgG4-RD，即确诊IgG4-RD并累及硬脑膜。IgG4-RD的诊断标准为：(1)受累器官出现团块或弥漫性、局限性肿胀；(2)血清IgG4>135 mg/dL；(3)病理学检查显示大量的淋巴细胞浸润，组织纤维化、硬化，免疫组化检查显示IgG4阳性浆细胞数与IgG阳性浆细胞数比例>40%，同时浸润的IgG4阳性浆细胞数高倍镜视野大于10个。满足条件上述3个条件为确诊，满足(1)+(3)为可能诊断，满足(1)+(2)为可疑诊断。本组患者硬脑膜受累明确，血清IgG4水平均升高，且具有典型的病理学改变，诊断明确。

IgG4-RD的早期诊断可使部分患者避免不必要的外科手术，本病一经确诊应尽快给予药物治疗，成人患者宜首选大剂量糖皮质激素治疗，推荐剂量是泼尼松龙30～40 mg/d，或0.6 mg/(kg·d)，起始激素剂量维持2～4周后开始减量，每2周减10～20 mg/d，20 mg/d维持2周后每2周减5 mg[21]。考虑到部分地区流行病学、临床表现的差异及避免可能出现的不良反应，治疗剂量有一定差别[22]。本病存在复发的可能，对于复发病例需要额外给予免疫抑制治疗，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯等。此外，利妥昔单抗已用于复发性难治性IgG4-RD病例的治疗并获得较好的疗效[23-24]。目前尚无针对IgG4-RHP的治疗指南，其治疗主要参照IgG4-RD。

综上所述，IgG4-RHP在临床并不少见，对于诊断肥厚性硬脑膜炎的患者应进一步行血清IgG4水平检测，必要时行硬脑膜活检以期早诊断、早治疗。

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