新型立体IUD研制及猕猴实验初步研究

于 玲 于建春 翟丽屏 张美华 李志雄 宋 霞 邱 毅＊

1．国家卫生和计划生育委员会生育调控技术重点实验室，山东省妇幼保健院（济南，250014）；2．山东省地方病防治研究所；3．福建省计划生育科学技术研究所

新型立体IUD研制及猕猴实验初步研究

于 玲1于建春1翟丽屏2张美华1李志雄3宋 霞1邱 毅1＊

1．国家卫生和计划生育委员会生育调控技术重点实验室，山东省妇幼保健院（济南，250014）；2．山东省地方病防治研究所；3．福建省计划生育科学技术研究所

目的：研制并观察猕猴应用立体网状镍钛记忆合金宫内节育器（SIUD）后的避孕效果，为避孕节育提供新的方法及实验数据。方法：SIUD支架为心形或倒梨形，用镍钛记忆合金丝编织成网格状支架，外包硅橡胶。成年雌性猕猴分为手术放置SIUD组（实验组）和假手术组（对照组）各9只，分别开腹进行子宫、卵巢外部测量，并观察放置SIUD避孕效果。结果：猕猴用9只猕猴通过宫底穿刺用放置器顺利放置新型IUD，3个月时1只猕猴SIUD脱落后妊娠，其余8只未脱落均未妊娠；对照组9只均妊娠，两组差异有统计学意义（P＝18．452，t＝0．000）。结论：猕猴子宫形状与人类相似度高，是研制新型SIUD的较好动物模型，猕猴用SIUD具有较好的避孕效果。

立体网状IUD；镍钛记忆合金丝；猕猴；子宫；避孕

目前我国育龄妇女使用的避孕方法中，宫内节育器（IUD）的使用率最高，达50%以上，我国引进和推广IUD已有40年的历史，对控制我国人口数量起到了极其重要的作用［1－6］。但目前使用的IUD多为含裸铜结构，在其放置初期的铜离子“爆释”现象（过量释放）是导致置器后子宫异常出血、疼痛和月经不调的最主要原因。研究表明，使用IUD的副作用除一部分与放置技术、适应证的选择不当有关，很大一部分与IUD的材料、形状与子宫腔不适应有关［7－10］。因此，为减少IUD 的副作用，需对IUD 材料及形状进行深入研究。本研究研制的镍钛记忆合金硅橡胶立式网状IUD（SIUD），使IUD在子宫内的相对空间加大，减轻IUD的重量，减小对子宫的局部压迫，并放置猕猴子宫内进行SIUD抗生育实验。本研究通过福建省计生科研所实验动物伦理委员会审议。

1 材料与方法

1．1 SIUD的研制

1．1．1材料选择SIUD的支架为镍钛合金丝，其外面包绕一层硅橡胶（涂膜），具有弹性，丝的横截面直径为0．1～0．13mm。

1．1．2 SIUD的结构根据灵长类动物—猕猴子宫的大小及形状设计立体IUD的结构，加工相应的模具，编织立体IUD。定型加热温度为430℃，加热时间为9min。

1．1．3 SIUD表面编织的立体IUD先用酒精清洗、晾干，再在表面涂一层硅硼偶联剂，最后采用多层涂覆的方式在立体IUD表面涂上硅胶，将涂有硅胶的立体IUD进行硫化。

1．1．4 SIUD放置器SIUD 以2．5mm 内径的塑料管为导管，其软硬度合适；2．3mm直径的不锈钢丝为推杆，长度5．0cm。

1．2 动物实验

1．2．1实验动物2016年12月，在福建省计划生育科学技术研究所福建省福州市灵长类动物实验基地，选取成年已生育的雌性猕猴18只，实验动物使用许可证号：SYXK（闽）2015－0007以及实验动物生产许可证号：SCXK（闽）2015－0002。

1．2．2饲养猕猴全部采用单笼（全不锈钢）悬挂饲养。自由饮水，主食采用标准饲料喂养，每天定时定量投喂2次，每次100g；副食100g，每天1次饲喂。动物室内温度22～25℃，相对湿度60%～70%，人工照明12h／d，每天换气10次，每次15min。

1．2．3分组及下腹部B超方法18只性成熟期的雌性猕猴，分为实验组和对照组，每组9只。实验组放置SIUD，在放置SIUD后3个月及6个月氯胺酮全麻后，B超观察子宫内SIUD情况及妊娠情况。对照组进行假手术，不放置SIUD。

1．2．4放置SIUD 常规消毒术野皮肤，铺无菌洞巾。取下腹正中纵切口，长约3cm，依次切开皮肤皮下组织，剪开腹肌前鞘，钝性分离腹肌，提起腹膜，剪开，打开腹腔，探查子宫及双侧输卵管发育良好。测量子宫长度、宽度、厚度（mm），卵巢长度、宽度、厚度（mm）及输卵管长度。以尖头镊子于子宫底正中垂直穿刺进入子宫腔，扩大穿刺口直径约2mm，放置器从穿刺口处进入宫腔，下推针芯，将立体SIUD推送至宫腔，套管针及针芯一并推出子宫，宫底穿刺孔以“5－0”的尼龙线间断缝合1针，查无活动性出血，还纳子宫回盆腔，关腹。术后腹部伤口消毒，送动物回观察室，复苏正常，生命体征平稳。

1．2．5交配术后1周雌性猕猴与选用的成年雄性猕猴合笼（雌性雄性为11）。

1．2．6 SIUD取出手术方法如前述，暴露子宫后切开子宫前壁，暴露SIUD取出。放置SIUD 3个月有2只取出SIUD，进行观察。

1．3 统计学方法

所有数据输入SPSS软件系统（13．0版）进行分析，猕猴子宫及卵巢测量数据比较采用t检验，避孕效果比较采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 猕猴SIUD研制及其推送装置

猕猴SIUD外形是立体网状结构，呈倒梨形（宫腔形）（图1），小号SIUD上端横径长度0．4cm，下端横径长度0．3cm，高度0．6cm，厚度0．2cm；大号SIUD上端横径长度0．8cm，下端横径长度0．6cm，高度1．2cm，厚度0．4cm。

2．2 猕猴子宫、卵巢及输卵管测量

实验组9只猕猴体重6．6±0．7kg，年龄10．8±0．8岁；对照组猕猴体重6．4±0．6kg，年龄10．9±0．7岁，两组比较差异无统计学意义（P＞0．05）。两组猕猴子宫、卵巢测量比较，均无统计学差异（P＞0．05）。见表1、图2。输卵管长度4．2±0．6cm（36根）。

2．3 放置SIUD 3个月抗生育效果及B超观察

放置SIUD3个月后，实验组有1只SIUD脱落后妊娠，腹部B超可见孕猴胚胎，其余8只未脱落，均未妊娠，B超可见子宫内SIUD强回声光团（图3）。对照组9只均妊娠。两组比较差异有统计学意义（χ2＝18．452，P＝0．000）。

2．4 取出SIUD的观察

放置3个月组2只猕猴取出SIUD，剖开子宫见SIUD在子宫腔中间，无粘连，表面光滑，未见子宫内膜组织附着。

图1 猕猴用立体SIUD设计图及实物图

表1 两组猕猴子宫和卵巢长度、宽度及厚度比较（mm±s）

表1 两组猕猴子宫和卵巢长度、宽度及厚度比较（mm±s）

组别 例数 子宫长度 宽度 厚度卵巢长度 宽度 厚度对 照组 9 25．3±1．8 19．8±1．7 16．3±1．2 9．0±0．9 7．3±0．5 6．6±0．5实 验组 9 27．0±2．7 21．0±2．1 17．7±1．2 9．8±0．8 7．2±0．8 6．6±1．1合 计 18 27．1±2．1 20．8±2．4 17．5±2．1 9．5±0．9 7．3±0．7 7．1±0．7

图2 猕猴子宫、卵巢测量

图3 放置SIUD后B超观察猕猴子宫及3个月后切除的子宫及SIUD

3 讨论

本研究从开发温敏型形状记忆镍钛合金材料和改构型入手，研制一种新材料的SIUD。所用材料对人体无害、质量轻便、生物相容性优良，具有记忆功能且放取方便。形状则由传统单一环型、T型或其他开放式平面二维结构设计为与子宫形状相适应的立体三维结构，以期达到避孕效率高、副作用少、构型合理、性能优良、材料安全、放取方便的目的。同时，研制一种简便易操作的输送装置。自20世纪60年代IUD被广泛推广使用以来，学者们对IUD的作用机制作了大量的动物实验及临床观察等研究，但直到目前为止尚未完全阐明。比较明确的是，IUD不是通过全身发挥作用。因为放置IUD后能迅速地产生避孕作用，取出后避孕作用随即消失，且IUD不影响月经周期及丘脑－垂体－卵巢轴的功能。因此认为，IUD的主要作用机制是局部的，是作为外来异物影响子宫内环境，影响受精卵在子宫内着床和胚胎的存活等，从而达到避孕的目的［1－6］。基于此，我们设计了立式网状IUD（SIUD），从形状和材料上进行改进。SIUD改变传统IUD单一环型、T型或其他开放式的二维结构，为三维立体网状结构，与子宫腔的形态相匹配，与子宫肌壁的收缩力相适应，使子宫壁平均受力，防止IUD移位、嵌顿或穿透子宫壁，减少IUD脱落、移位造成带器妊娠；SIUD支架外面的硅橡胶涂膜具有弹性，防止镍钛合金丝与组织粘连。

镍钛记忆合金和硅橡胶高分子材料，在临床上应用广泛（如食管支架、心血管支架等），无毒性及形状记忆是其最大优点［10－14］，由于镍钛记忆合金硅橡胶立式网状IUD占据子宫腔内大部分空间，所以不用金属铜，解决含铜IUD铜氧化物的毒性作用及铜离子“爆释”现象。

猕猴用SIUD的优点为立体网状结构，支架重量减轻，是普通二维单环IUD不锈钢支架重量的1／10，减小了对子宫局部的压迫，因而减少置器后的出血。SIUD在大鼠、家兔等动物的实验显示，IUD不同大小对子宫中的肌电变化及避孕作用也有影响，小于子宫1／2的IUD有50%大鼠或家兔妊娠，肌电变化也小，而随着IUD增大避孕作用也增加，占据子宫全部位置的IUD可以达到100%的避孕效果，而子宫肌电改变也最大，提示IUD在子宫腔内的位置及占位大小对避孕效果影响的重要性［15－17］。

成年猕猴的子宫形状与人类相似为倒梨形，18只猕猴子宫长度、宽度及厚度约为人类成年女性的1／3，猕猴为SIUD的研制提供了较好的动物实验模型。放置SIUD后3个月，有1只猕猴SIUD脱落并妊娠，实验租8只猕猴SIUD未脱落也未妊娠，对照组9只猕猴均妊娠，两组比较有差异。1只SIUD脱落可能是由于子宫较大，SIUD相对较小，放置位置接近子宫颈所致。

本研究研制了新型SIUD，并对SIUD进行猕猴动物实验，测量猕猴子宫、卵巢大小，为研制人用SIUD提供了实验数据和资料。

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Development of a new stereoscopic intrauterine device and the preliminary experimental study performed with rhesus macaque

YU Ling1，YU Jianchun1，ZHAI Liping2，ZHANG Meihua1，LI Zhixiong3，SONG Xia1，Qiu Yi1＊
1．KeyLaboratoryofFertilityRegulationandControlTechnologyofNationalHealthandFamilyPlanningCom－mission，JiNan，Shandong250014；2．ShandongProvincialInstituteofControlofEndemicDisease；3．Fujian ProvincialFamilyPlanningInstituteofScienceandTechnology＊Correspondingauthor：qiuyi987＠sina．com

Objective：To develop a new stereoscopic intrauterine device（SIUD）for rhesus macaque，and to further provide the new contraception and experimental data for women birth control．Methods：The stent of rhesus macaque SIUD was heart－shaped or inverted pear－shaped，and was made from nickel－titanium memory alloy wires and was covered the layer of silicone rubber．The shape of SIUD was designed as three－dimensional network structure．Adult male rhesus macaques were selected and divided into SIUD experimental group（n＝9）and control group（n＝9）．The entire male rhesus macaques were measured their uterus and ovary after laparotomy．And after laparotomy，the SIUD was inserted into the exposed uterus of rhesus macaques in SIUD experimental group．Results：，In experimental group，nine monkeys were successfully inserted a SIUD through uterine bottom puncture，and only one monkey’s SIUD was expulsed and became pregnant（11．1%，1／9）after 3 months．9monkeys in control all became pregnant（P＝18．452，t＝0．000）．Conclusion：The shape of uterus of rhesus macaque is similar to that of human beings，so rhesus macaque is a good animal model for the development of new SIUD．Rhesus monkey SIUD has good contraceptive effects．

Stereoscopic intrauterine device；Nickel－titanium memory alloy wires；Rhesus macaque；Uterus；Contraception

10．3969／j．issn．1004－8189．2017．09．003

国家重点研发计划（项目编号：2016YFC1000903）

2017－04－10

2017－07－11

＊通讯作者：qiuyi987＠sina．com

张 璐］