糖类抗原125水平对慢性心力衰竭患者新发心房颤动的预测价值

王文苑，杜荣增

心力衰竭研究

糖类抗原125水平对慢性心力衰竭患者新发心房颤动的预测价值

王文苑，杜荣增

目的：探索血清糖类抗原125（CA-125）水平是否能够预测慢性心力衰竭（心衰）患者心房颤动（房颤）的发生。

方法：入选2012-01至2016-01期间共200例既往和目前均无房颤的慢性心衰住院患者，经住院治疗病情稳定后检测其血清CA-125水平，并定期随访，观察房颤的发生情况，评估基线血清CA-125水平与新发房颤之间的关系。

结果：8例患者在首次随访期（半年）内死亡，14例失访，故共178例患者完成至少一次随访。这些患者平均随访时间为（20.1 ± 9.9）个月（6～54个月），其中40例（ 22%）患者出现新发房颤。与保持窦性心律的患者比较，新发房颤患者基线 CA-125水平更高[108 （44～228）U/ml vs 49（21～118）U/ml，P＜ 0.001]。受试者工作特征曲线显示，预测新发房颤的血清CA-125最佳截点为＞ 72.58 U/ml。单因素分析发现，血清CA-125 水平＞ 72.58 U/ml、左心房内径增加、右心室扩大、肺动脉收缩压高、左心室射血分数低以及中到重度的二尖瓣反流对新发房颤有预测价值。校正单因素分析中有意义的变量后，多因素Cox回归分析发现，血清CA-125水平＞ 72.58 U/ml（风险比=2.709，95%可信区间：1.308～6.876，P=0.008）和中到重度的二尖瓣反流（风险比=2.301，95 %可信区间：1.204～5.334，P=0.01）是新发房颤的独立预测因素。

结论：血清CA-125水平与慢性心衰患者新发房颤相关；血清CA-125水平升高的慢性心衰患者更容易发生房颤。

CA-125抗原；心力衰竭；心房颤动；预测

糖类抗原125（CA-125）是一种由卵巢肿瘤上皮细胞产生的大分子可溶性糖蛋白。当机体受到机械或者炎症刺激时，来源于体腔（如心包腔、胸膜腔、腹腔等）上皮的正常细胞也能产生CA-125[1-3]。最近有研究报道，CA-125水平升高对冠心病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、心房颤动（房颤）、急性心力衰竭（心衰）、慢性心衰等心肺疾病也有预测价值[4-11]。

慢性心衰患者合并房颤很常见，约占全部患者的13%～27%[12,13]。有研究表明，慢性心衰患者一旦发生房颤，死亡率显著升高[14]。因此，识别哪些心衰患者更容易发生房颤意义重大。最近一项研究表明，与窦性心律的慢性心衰患者比较，合并房颤的慢性心衰患者CA-125水平更高，且CA-125水平和其他细胞因子水平以及心衰严重程度相关[6]。

然而，目前鲜有研究探讨CA-125水平和慢性心衰患者新发房颤之间的关系。本研究旨在探索血清CA-125水平是否能够预测慢性心衰患者的新发房颤风险。

1 资料与方法

研究对象：2012-01至2016-01期间，共有200例既往和目前均无房颤的窦性心律慢性心衰住院患者入选本研究。慢性心衰的诊断标准：过去或者目前存在心衰的临床表现以及超声心动图提示左心室射血分数＜45%。排除标准包括：合并肿瘤、妇产科疾病、急性炎症性疾病、肝硬化、肾病综合征等。本研究得到当地伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

检查方法：所有患者在入院时完善常规实验室检查。住院期间，待病情稳定以后检测血清CA-125水平。采集空腹静脉血2 ml，分离血清后采用电化学发光免疫分析，试剂由瑞士Roche公司提供，检测仪为瑞士Roche公司生产的电脑全自动电化学发光免疫分析仪。血清CA-125参考正常值为＜35 U/ml。经胸超声心动图于入院24小时内完成。使用Vivid 7系统测量左心房和右心室大小、瓣膜反流情况等[15]。左心室射血分数采用改良的Simpson法测定。肺动脉收缩压根据三尖瓣反流峰值速度以及估测右心房压力来计算[16]。

随访：出院后常规每半年随访一次，完善心电图、动态心电图等相关检查，了解患者是否出现房颤。如患者出现心悸等症状，怀疑出现新发心律失常，则随时来院完成心电图和动态心电图等相关检查。

统计学方法：计量资料用均数±标准差或者中位数（四分位间距）表示，分类变量以百分比表示。使用 SPSS16.0（SPSS, Inc., Chica¬go, Ill.）进行统计分析。独立变量比较采用独立样本的t检验，如不服从正态分布，则采用 Mann-WhitneyU检验。分类资料采用卡方检验。受试者工作特征（ROC）曲线用来识别血清CA-125的最佳截点，此时预测新发房颤的敏感性和特异性达到最大。检验的精确性采用曲线下面积（AUC）计算，通过Z检验来比较AUC。应用单变量Cox比例风险分析来确定变量与新发房颤的关系。单变量分析发现有统计学意义的变量进入Cox比例风险模型进一步进行多因素分析，从而确定新发房颤的独立预测因素。P＜0.05定义为差异有统计学意义。

2 结果

随访中维持窦性心律的患者与新发房颤患者的基线资料比较（表1）：200例患者中，8例在首次随访期（半年）内死亡，14例失访，故共有178例（89%）患者完成至少一次随访，其平均随访时间为（20.1±9.9）个月（6～54个月）。随访期间共有40例（22%）患者出现新发房颤。与维持窦性心律的患者相比，新发房颤患者基线血清CA-125 水平更高[108（44～228）U/ml vs 49（21～118）U/ml，P＜0.001]。此外，与维持窦性心律的患者相比，新发房颤患者基线超声心动图左心房内径更大、中到重度二尖瓣反流比例更高、右心室扩张比例更高，血浆N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平更高，其他参数两组间的差异无统计学意义。

ROC曲线分析结果（图1）：预测新发房颤的基线血清CA-125水平最佳截点为＞72.58 U/ml。其特异性为70.1%，敏感性为67.2%[AUC=0.786，95%可信区间（CI）：0.502～0.718]。

表1 随访中维持窦性心律的患者与新发心房颤动患者的基线资料对比[例(%)]

图1 血清糖类抗原125水平预测慢性心力衰竭患者新发心房颤动的受试者工作特征曲线

不同基线血清CA-125水平的心衰患者基线特征比较（表2）：根据基线血清CA-125≤阈值水平（72.58 U/ml）或＞72.58 U/ml将全部心衰患者分为两类。与CA-125水平≤72.58 U/ml者相比，CA-125水平＞72.58 U/ml的患者中新发房颤的比例更高 [15%（13/98） vs 34%（27/80），P＜0.001]。此外，CA-125水平＞72.58 U/ml的患者左心室射血分数更低，肺动脉收缩压更高，右心室扩张更明显，左心房内径更大，严重二尖瓣反流的比例更高，血NT-proBNP水平更高（P均＜0.05）。两类患者的其他临床及实验室指标之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。

慢性心衰患者新发房颤的单变量和多变量Cox比例分析结果（表3）：单变量分析显示，基线血清CA-125水平＞72.58 U/ml、肺动脉收缩压升高、左心房内径增大、左心室射血分数低、中到重度二尖瓣反流、右心室扩大以及血清NT-proBNP水平升高对新发房颤有预测价值。校正单变量分析中有意义的变量后，多变量分析发现，仅血清 CA-125水平 ＞72.58 U/ml[风险 比（HR）=2.709，95% CI：1.308～6.876，P=0.008]和 中 到重度二尖瓣反流（HR=2.301，95%CI：1.204～5.334，P=0.01）与新发房颤风险增加有关。

表2 不同基线血清CA-125水平的心力衰竭患者的基线特征比较[例(%)]

表3 单变量和多变量Cox回归分析中慢性心力衰竭患者新发心房颤动的预测因素

3 讨论

本研究首次探索了血清CA-125水平和慢性心衰患者房颤发生风险的相关性。结果显示：血清CA-125水平升高能够预测慢性心衰患者房颤的发生，并独立于其他临床或者实验室指标，包括左心室射血分数、左心房内径大小以及血清NT-proBNP水平等。

血清CA-125水平升高最早见于卵巢癌累及腹膜的患者[17]。随后研究发现，子宫内膜异位、盆腔炎、腹膜粟粒性结核、肺和胃肠肿瘤患者的CA-125水平也有升高[1-3]。近年来研究发现，CA-125水平升高与许多心肺疾病如急性或慢性心衰、冠心病、COPD以及房颤存在相关性[4-9,18]。慢性心衰是一种以血液动力学异常、神经内分泌系统（包括肾素血管紧张素醛固酮系统和交感神经系统）过度激活、细胞因子释放为特点的综合征[19]。研究发现，心血管疾病患者血清CA-125水平升高的原因可能与充血以及全身炎症激活有关[20]。然而，充血、炎症激活以及CA-125释放之间的关系目前仍不清楚。Huang等[21]的研究提示，机械应力和炎症刺激可通过细胞内信号途径传入细胞，刺激间皮细胞合成CA-125；同时，细胞形态学变化以及细胞膜的稳定性变化可刺激细胞外的CA-125与间皮细胞分离并释放到血液中，从而导致血清CA-125升高。

针对心衰的临床研究也发现，心衰患者血清CA-125水平明显升高，且CA-125水平升高与肺动脉收缩压、肺动脉楔压、右心房压力、左心房容积指数、左心室射血分数、B型利钠肽（BNP）水平、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级、合并心包积液等因素相关[6,7,9]。Yilmaz等[9]研究发现，心衰合并房颤的患者与窦性心律的心衰患者相比，CA-125水平更高。然而，血清CA-125水平升高是否能够预测新发房颤仍不清楚。本研究入选了窦性心律的心衰患者，并随访观察其房颤发生情况。结果发现，基线CA-125水平升高对心衰患者将来房颤的发生具有预测价值，而且这种相关性独立于其他临床以及实验室指标。

既往研究发现，当慢性心衰患者发生房颤时，其心房发生了显著的结构和电生理重塑，从而为房颤发生和维持创造了有利的环境[22]。此外，房颤可通过影响左心室收缩和舒张功能不全导致血液动力学异常。这些异常可能通过增加左心室充盈压和心房重塑来导致房颤的维持和复发[23]。此外，慢性心衰患者中循环促炎细胞因子水平升高，与心功能进展和恶化有关。细胞因子水平和左心室功能不全、血液动力学异常及功能受损有关[24-26]。De Gennaro等[6]研究发现，房颤患者中CA-125水平以及白细胞介素-8、可溶性白细胞介素-2 以及肿瘤坏死因子-α等细胞因子的水平更高。此外，在房颤患者中还发现，CA-125水平与细胞因子水平呈正相关。段雯等[27]也证实了房颤患者血清CA-125水平更高。血液动力学方面，CA-125 水平与血清BNP 水平以及 NYHA分级呈正相关[6]。与之前的研究结果类似，本研究发现，CA-125水平和左右心功能不全、中到重度二尖瓣反流等因素有关。此外，血清CA-125水平能够预测房颤的发生，并独立于左心房扩大等因素，这可能与左心房充盈压增高有关，反映了肺毛细血管内皮压力增加，引起CA-125释放。另一方面，因为CA-125升高与右心扩张以及充血有关。长期左心房压力升高进展为右侧压力升高，继而引发CA-125升高。

研究的局限性：我们采用心电图和动态心电图作为监测新发房颤的工具，可能会漏诊一些无症状房颤和偶发房颤。此外，本研究主要是分析CA-125水平与新发房颤的关系，其他细胞因子检测因价格昂贵未检测。

综上所述，慢性心衰患者房颤的发生和CA-125水平升高有关。CA-125作为一项容易获得的指标，对于慢性心衰患者新发房颤具有重要的预测价值。对于CA-125水平升高的患者，临床医生应该加强随访，强化药物治疗，避免房颤发生。

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The Predictive Value of Carbohydrate Antigen-125 for New-onset of Atrial Fibrillation in Patients With Chronic Heart Failure

WANG Wen-yuan, DU Rong-zeng.
Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang (212001), Jiangsu, China
Corresponding Author: DU Rong-zeng, Email: dubingchen001@foxmail.com

Objective: To investigate whether serum level of carbohydrate antigen-125 (CA-125) could predict the new-onset of atrial fibrillation (AF) in patients with chronic heart failure (CHF).

Methods: A total of 200 CHF patients without previous and current AF admitted in our hospital from 2012-01 to 2016-01 were enrolled. Serum level of CA-125 was examined in all patients at their stable condition. Follow-up study was conducted to observe AF occurrence in order to evaluate the relationship between CA-125 level and new-onset of AF.

Results: There were 8 patients died within 6 months, 14 lost contact and 178 finished at least 1 time follow-up at the mean of (20.1±9.9) months (from 6 to 54 months). 40/178 (22%) patients developed new-onset of AF. Compared with sinus rhythm, AF patients had the higher CA-125 level as 108 (44-228) U/ml vs 49 (21-118) U/ml,P=0.001. ROC indicated that CA-125＞72.58 U/ml was the optimal cut-off value for predicting new-onset of AF. Single factor analysis indicated that serum CA-125＞72.58 U/ml, increased left atrial diameter, right ventricular dilatation, pulmonary hypertension, lower LVEF and moderate to severe mitral regurgitation (MR) had the predictive value for new-onset of AF. With adjusted meaningful single factors, multivariate Cox regression analysis presented that serum CA-125＞72.58 U/ml (HR=2.709, 95% CI 1.308-6.876,P=0.008) and moderate to severe MR were the independent predictors for new-onset of AF.

Conclusion: Serum CA-125 level was related to new-onset of AF in CHF patients; the patients with elevated CA-125

CA-125 antigen; Heart failure; Atrial fibrillation; Prediction had the higher chance to develop new-onset of AF.

212001 江苏省镇江市，江苏大学附属医院 心血管内科

王文苑 副主任医师 硕士研究生 主要从事心血管病临床研究 Email：wangwenyuan0514@163.com 通讯作者：杜荣增Email：dubingchen001@foxmail.com

R54

A

1000-3614（2017）10-0943-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.003

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:943.)

2017-02-01）

（编辑：朱柳媛）