系统性红斑狼疮合并窦性心动过缓6例临床分析

张超艺，傅自力

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种以多系统损害为主要临床特点的自身免疫性疾病。其中50%的SLE病人可有心脏受累[1]。但窦性心动过缓在临床上很少受到重视[2]。仅国外有散在的个案报道。本研究报道6例并结合文献复习，对其临床表现、治疗方法、发病机制及预后进行分析。

1 临床资料

回顾性分析山西医科大学第一医院风湿免疫科2016年1月—2019年11月住院治疗的419例SLE病人，所有病人均符合1997年美国风湿病学会(ACR)推荐的SLE分类标准[3]。心电图显示窦性心律<60次/min为窦性心动过缓；严重程度分为轻度(50～60次/min)、中度(40～<50次/min)、重度(<40次/min)[4]；窦性心动过缓持续时间>24 h。排除既往有心脏疾病、颅内疾患及甲状腺功能减退者[4]。记录病人的临床资料，包括病情、实验室检查、心电图、Holter、治疗经过等。419例SLE病人中合并窦性心动过缓6例(1.4%)。

2 结 果

6例SLE合并窦性心动过缓病人均为女性；年龄29～39岁，中位年龄35岁；初发SLE 4例，SLE复发2例；窦性心动过缓距SLE发病的中位时间为3个月(1个月至20年)。6例窦性心动过缓起病隐匿，住院期间通过心电图或心电监护仪发现。窦性心动过缓发病距治疗开始时间为43～192 h，中位时间为64 h。4例为中度窦性心动过缓，2例为重度窦性心动过缓，最低心率为37次/min。6例病人窦性心动过缓的平均持续时间约77 h。1例病人出现黑矇(心率37次/min)，余5例病人均无明显症状。6例病人心脏彩超均大致正常，仅1例病人合并有少量心包积液。其他临床表现包括：5例脱发，4例面部红斑或光过敏，6例补体C3、C4降低、血细胞沉降率增快、免疫球蛋白G(IgG)升高、抗类风湿因子(RF)为阴性，5例有低白蛋白血症，3例血小板和(或)白细胞减少。血清学方面：5例病人抗核抗体(ANA)均为中高滴度均质型；5例抗SSA抗体阳性，4例抗SSB和(或)ds-DNA抗体阳性。根据SLE疾病活动度评分(SLEDAI-2000：5～9分为轻度活动，10～14分为中度活动，≥15分重度活动)，6例病人均处于疾病中重度活动期，SLEDAI-2000得分为10.0～16.0分，中位得分为11.5分。

4例接受足量激素治疗3～5 d。1例因黑矇，给予其甲泼尼龙(500 mg/d)联合环磷酰胺(0.4 g/2周)治疗3 d；1例病人因四肢皮肤及口鼻腔黏膜自发性出血，血小板计数5×109/L，接受甲泼尼龙冲击或联合静脉输注丙种球蛋白(IVIG)治疗5 d。定期随访6例病人，未再发现窦性心动过缓及其他心律失常等，预后良好。

3 讨 论

窦性心动过缓是SLE少见的心血管系统合并症，其发生率和相关因素尚未明确[2]。国外仅有散在个案报道，SLE合并窦性心动过缓的具体临床分析缺如。我院2016年—2019年SLE住院病人中合并窦性心动过缓的占比为1.4%，6例病人中位年龄35岁，初发SLE合并窦性心动过缓多见，窦性心动过缓距SLE发病的中位时间为3个月，多于SLE疾病中重度活动期(SLEDAI-2000中位得分11.5分)隐匿起病，通过心电图等检查发现为中重度窦性心动过缓。

本研究除1例病人发生黑矇外，其余5例SLE合并窦性心动过缓病人均无明显临床表现，与文献报道病例亦无相应症状[5-6]一致。目前，研究SLE累及窦房结的病理机制非常有限。SLE出现窦房结或房室结功能障碍的主要原因是小血管炎或胶原纤维组织[7]、肉芽组织等浸润[8]。而病态窦房结综合征(SSS)通常由特发性窦房结纤维化及心肌缺血引起[9]，也可能与脂质过氧化有关[10]。因此，有必要与SSS相鉴别。SSS最常见的心电特征是持续性的窦性心动过缓及在此基础上出现的室上性快速心律失常，并可引起头昏、黑矇、晕厥等临床表现[9，11]。而本研究中6例病人仅合并中重度窦性心动过缓。故不考虑为SSS。6例病人进行Holter及其他检查(包括：胆红素、电解质、心肌标志物、心肌酶、乳酸脱氢酶、血氧饱和度[4])等，虽无特征性提示，但为排除其他引起窦性心动过缓的生理及病理因素提供了重要依据。大型队列研究表明，SLE合并亚临床冠心病(以冠状动脉动脉粥样硬化、钙化为主)比普通人群高出2倍多[12]。而窦房结由右冠状动脉供血[9]。有研究通过磁共振成像(MRI)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显像证实，没有心外膜冠状动脉狭窄的情况下，小血管炎也可导致冠状动脉灌注储备减少[13]。遗憾的是，由于本研究6例病人窦性心动过缓没有出现严重的继发症状，未行冠状动脉造影等检查。SLE病人右冠状动脉病变导致窦房结血供不足可能是发生窦性心动过缓的原因之一。迷走神经张力增高可抑制窦房结功能，也应谨慎鉴别。另有文献报道，非特异性自身抗体和补体参与免疫复合物的形成及沉积，是心内膜、心肌及心包炎症的初始触发因素[14]。而SLE发生心律失常可能与进展性心包炎、心肌炎、冠心病心肌缺血、小血管炎等有关[15-17]。因此，免疫复合物沉积于窦房结引起窦性心动过缓，或许是另一个研究方向。

SLE合并窦性心动过缓的其他临床表现(脱发、面部红斑、光过敏)、部分实验室指标(血细胞沉降率、IgG、补体C3、补体C4等)与SLE疾病病情活动相关，不具有特异性。除此之外，5例病人抗SSA抗体阳性，4例病人抗SSB抗体阳性。检索文献发现，在成人SLE病人中，抗SSA、抗SSB和抗RNP抗体均被认为可能与心脏受累相关[5]。Lazzerini等[18]研究发现，抗SSA/Ro抗体可作用于窦房结P细胞细胞膜L型、T型钙离子通道，影响窦房结P细胞动作电位4期自动去极化，降低窦房结自律性。另外，该抗体对心肌细胞钾电流的抑制可能直接导致QT间期延长[20]。本研究中1例病人窦性心动过缓期间出现黑矇，心电图提示长QT间期(QT/QTc 476/454 ms，传统定义长QT间期为QTc≥440ms，推荐女性QTc≥460ms[11])。QTc间隔的延长是抗SSA/Ro抗体阳性成人受试者中最常见的心电图改变，并且与室性心律失常的发生存在联系中危及病人生命[19]。2015年，夏鹏等[17]报道了1例抗SSA、SSB抗体均为阳性的SLE女性，最低心率30次/min，并出现恶性室性心律失常(包括心室颤动)。因此，需密切关注抗SSA、SSB抗体阳性病人。

由于窦性心动过缓为SLE少见并发症，难以获得循证医学的有力指导。根据Lin等[5-6]报道，经过大剂量甲泼尼龙或联合环磷酰胺治疗SLE合并窦性心动过缓的疗效较好。提示给予足量激素治疗，可联合免疫抑制剂(环磷酰胺)，对于SLE合并窦性心动过缓出现黑矇等症状的病人，可以给予大剂量激素冲击，联合静脉输注丙种球蛋白效果佳。本研究3年来定期随访6例病人，未再发现窦性心动过缓及其他心律失常等不良事件，预后良好。但仍需要更长时间的随访以发现隐匿的继发性改变。

SLE合并窦性心动过缓的发病机制尚无相关研究，可能与窦房结供血不良有关，可能与免疫复合物沉积于窦房结有关，也可能与抗SSA抗体对离子通道电生理的干扰有关，但这些攻击损伤的触发因素是什么？病人在住院治疗期间发现窦性心动过缓，是治疗措施的诱发？还是病情活动使然，窦性心动过缓滞后于SLE其他表现，尚需进一步研究。