伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭临床疗效Meta分析

罗颖，胡鹏飞，俞炜炜，黄抒伟

伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭临床疗效Meta分析

罗颖，胡鹏飞，俞炜炜，黄抒伟

目的：系统评价伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的临床疗效。

方法：计算机检索PubMed，Conchrane Library，EMbase，中国生物医学数据库（CBM），中国知网（CNKI），万方数据库，检索日期从建库至2016-10。纳入伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的随机对照研究，并采用Revman 5.2软件进行Meta分析。

结果：最终纳入12篇文献，均为英文文献，实验组807例，对照组800例。Meta分析显示：与对照组相比，实验组左心室射血分数较高（MD=2.68，95%CI：1.85～3.50，P＜0.00001)，左心室舒张末容积（MD=-5.78，95%CI:-9.79～-1.76，P=0.005）和左心室收缩末容积降低（MD=-8.91，95%CI：-11.23～-6.59，P＜0.00001）；实验组收缩压（MD=6.02，95%CI:-0.80～12.84，P=0.08）和舒张压（MD=3.64，95%CI：-0.48～7.77，P=0.08）与对照组相比差异均无统计学意义；实验组N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）与对照组相比显著降低（MD=-109.22，95%CI:-126.42～-92.01，P＜0.00001）。

结论：伊伐布雷定能改善慢性心力衰竭室重构，但对血压无明显影响。其长期疗效和安全性仍需高质量的随机对照研究及循证医学的证实。

心力衰竭；伊伐布雷定；Meta分析

心力衰竭是任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征，为各种心脏疾病的终末阶段。至20 世纪末，尽管心力衰竭的治疗模式发生了很大变化，从过去增加心肌收缩力为主的治疗模式，转变为目前以阻断神经内分泌的过度激活、改善心肌重构为主的生物学治疗模式，但心力衰竭仍然是对人类生活质量和寿命具有重大影响的严重临床综合征，高发病率和高死亡率依然是其显著特点[1，2]。

心室重构是心力衰竭的重要病因之一，左心室功能不全被认为是心力衰竭死亡和预后的重要预测因素[3，4]。当今，心率控制已成为心力衰竭治疗的一个重要靶目标，那么针对单纯地控制心率，能否改善心力衰竭患者左心室功能不全导致的血流动力学异常，伊伐布雷定作为首个纯粹的窦房结If电流特异性抑制剂[5，6]，近年来，国外学者做了相关的一些伊伐布雷定治疗心力衰竭的随机对照研究（RCT）。但由于大多试验规模小，质量不高，当前指南也缺乏相关循证医学的证据支持。故本研究采用Meta分析的方法，对伊伐布雷定治疗心力衰竭患者的临床疗效进行综合评价，以期为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

纳入研究类型：伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭临床效果的RCT。

研究对象：符合欧洲心脏病学会（ESC）慢性心力衰竭诊治标准，纽约心脏协会（NYHA） 心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级的慢性心力衰竭患者，种族、性别不限。

干预措施：实验组在常规慢性心力衰竭的治疗基础上加用伊伐布雷定，对照组给予常规心力衰竭治疗或者加用安慰剂。

结局测量指标：左心室射血分数（LVEF），左心室舒张末容积（LVEDV），左心室收缩末容积（LVESV），静息收缩压（SBP），舒张压（DBP），N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）。

排除标准：只有摘要缺乏全文且联系作者未回复者，重要数据报告不全且联系作者未回复者，不是随机对照临床试验。

1.2 检索策略

检索建库至2016-10的伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的文献。计算机检索PubMed，EMbase，Conchrane Library，中国生物医学数据库（CBM），万方，中国知网数据库（CNKI）。检索采取主题词和自由词相结合的方式，英文检索词：Heart failure，Cardiac Failure，Myocardial Failure，Heart Decompensation，Ivabradine；中文检索词:心衰，心力衰竭，心脏失代偿，伊伐布雷定，随机对照试验。

1.3 文献筛选和质量评价

制定所需文献资料提取表，由2位研究者按照纳入和排除标准独自筛选文献，并交叉核对，遇见有分歧的文献或数据时，请专家老师或者双方讨论解决。根据改良的Jadad量表（1～3分为低质量，4～7分为高质量）评估纳入研究质量：即随机序列的产生、随机化隐藏和盲法，分别为恰当得2分，不清楚得1分，不恰当得0分，以及有无退出和失访得1分或0分。

1.4 统计学分析

采用Rev Man5.2软件进行Meta分析。首先对纳入研究进行临床异质性检验（Q检验），如各研究结果间无异质性（P＞0.1，I2＜50%），选择固定效应模型进行Meta分析；反之，如各研究结果间存在异质性（P＜0.1，I2＞50%），则分析异质性产生的来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。如仅有统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析。如异质性过大或无法找寻数据来源时，则行描述性分析。结果以相应效应量及其95%CI表示。

2 结果

2.1 纳入研究质量评价和患者基线特征（表1）

通过数据库检索相关文献合计335篇，剔重后合计295篇，进一步阅读题目和摘要初筛后得到文献18篇，又排除不同研究同一人群的重复发表和数据缺失、不符合纳入标准的文献，最终确定纳入12篇RCT文献[7-18]，共1 838例患者。

本次Meta分析纳入的12项研究中，均为随机对照试验，2项RCT[11，15]交代了随机分组方法，2项RCT[12，13]描述了分配隐藏，9 项 RCT[7-9，11-14，16，18]采用了盲法，4 项 RCT[7，9，14，15]对失访和退出进行了描述，其他均未进行具体描述。

表1 纳入研究基本特征

2.2 系统评价分析结果

两组LVEF的比较（图1）：10篇文献[7-16]报道了伊伐布雷定治疗后的LVEF变化，结果异质性分析显示异质性较小（I2=16%，P=0.30），固采用固定效应模型进行分析。合并效应量后行Meta分析，结果显示实验组的LVEF较对照组有显著提高，两组差异有统计学意义（MD=2.68，95%CI:1.85～3.50，P＜0.00001）。

两组LVEDV的比较（图2）：共6篇文献[8，10-13，16]报道了伊伐布雷定治疗后LVEDV的变化，异质性分析结果显示异质性较小（I2=36%，P=0.17），固采用固定效应模型分析。合并效应量后行Meta分析，结果显示实验组较对照组的LVEDV有所降低，两组差异有统计学意义（MD=-5.78，95%CI:-9.79～-1.76，P=0.005）。

两组LVESV的比较（图3）：共6篇文献[8，10-13，16]报道了伊伐布雷定治疗后LVESV的变化，随机效应模型分析结果显示，实验组较对照组的LVESV有所降低，其差异有统计学意义（MD=-8.91，95%CI:-11.23～-6.59，P＜0.00001)。逐一剔除单个研究进行敏感性分析发现，剔除Abdel-Salam2014研究后，异质性减小（I2=23%，P=0.27），但采用固定效应模型进行Meta分析后，结果影响方向未改变，仍提示实验组较对照组的LVESV有所降低，且差异有统计学意义（MD=-8.54，95%CI:-10.87～-6.20，P＜0.00001）。

两组SBP的比较（图4）：共5篇文献[7，11-13，18]报道了伊伐布雷定治疗后SBP的变化，异质性分析结果显示异质性较大（I2=88%，P＜0.00001），固采用随机效应模型分析。合并效应量后行Meta分析，结果显示差异无统计学意义（MD=6.02，95%CI:-0.80～12.84，P=0.08），提示实验组较对照组在SBP上临床效果相当。

两组DBP的比较（图 5）：共 4 篇文献[7，11，13，18]报道了伊伐布雷定治疗后DBP的变化，异质性分析结果显示异质性较大（I2=83%，P=0.0004），固采用随机效应模型分析。合并效应量后行Meta分析，结果显示差异无统计学意义（MD=3.64，95%CI:-0.48～7.77，P=0.08）， 提 示 实验组较对照组在DBP上临床效果相当。

图1 实验组和对照组左心室射血分数比较的森林图

图2 实验组和对照组左心室舒张末容积比较的森林图

图3 实验组和对照组左心室收缩末容积比较的森林图

图4 实验组和对照组收缩压比较的森林图

图5 实验组和对照组舒张压比较的森林图

图6 实验组和对照组N末端B型利钠肽原比较的森林图

两组NT-proBNP的比较（图 6）：共 3 篇文献[12，17，18]报道了伊伐布雷定治疗后NT-proBNP的变化，异质性分析结果显示异质性较小（I2=0%，P=0.41），固采用固定效应模型分析。合并效应量后行Meta分析，结果显示差异有统计学意 义（MD=-109.22，95%CI:-126.42～-92.01，P＜0.00001），提示实验组较对照组NT-proBNP有所下降。

3 讨论

大型SHIFT研究已经证实心率管理对慢性收缩性心力衰竭患者预后的重要性，且其亚组分析显示[19]：伊伐布雷定单纯地降低心率，能有效地改善心力衰竭患者临床症状、心功能和生活质量及其预后。虽然心率和心力衰竭预后的确切病理生理学机制仍不清楚，但实验性研究显示：心率增快将增加心肌细胞需氧量，降低心室功能以及降低心室松弛[20]。

本Meta分析结果显示：伊伐布雷定作为心脏窦房结起搏细胞的特异性If离子通道选择性抑制剂，较于对照组，可导致左心室容量显著降低（LVEDV、LVESV）和LVEF提高，这与已有的研究[21]结果一致。同时，本研究结果显示伊伐布雷定能降低NT-proBNP，推测伊伐布雷定能通过单纯地减慢心率，从而降低心肌需氧量，减少能量消耗，通过延长舒张期增加心脏血液供应[22]，改善收缩力-频率相关性以及降低心室负荷，这与已有的研究[20]结果类似。且本研究还发现，伊伐布雷定对血压无明显影响，表明无β受体阻滞剂低血压和负性肌力的负作用，这与SHIFT研究[23]结果相符。

本研究纳入的12个RCT多为小型临床试验，质量欠佳，具有一定的局限性。首先，纳入的12项研究的心力衰竭患者基础病因和疗程存并不统一。其次，大部分研究未正确描述随机分配和盲法的方法，这可能导致选择性偏倚和实施偏倚。再者，血压组异质性较大，我们经对临床问题分析后，未能找到异质性来源进一步分析，这些都将影响Meta分析的准确性。今后相关研究还需进一步完善：（1）多中心地扩大研究对象样本量；（2）清楚地描述随机分配和实施双盲的方法；（3）延长随访时间，观察远期效果；（4）更加全面系统地评价伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的临床疗效。

综上所述，当前证据表明，伊伐布雷定能有效改善左心室重构，提高左心室功能和心肌细胞最大耐氧量，且对血压无影响，但由于纳入的研究大多都是短期的小样本量，故今后还尚需开展多中心，高质量，大样本的长期RCT进一步论证。

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Meta-analysis for Clinical Efficacy of Ivabradine Treating the Patients With Chronic Heart Failure

LUO Ying, HU Peng-fei, YU Wei-wei, HUANG Shu-wei.
The Second Clinical Medical College, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou (310000), Zhejiang, China
Corresponding Author: HUANG Shu-wei, Email:hsw1104@126.com

Objective: To systemically evaluate clinical efficacy of ivabradine (IVA) treating the patients with chronic heart failure(CHF).

Methods: We searched PubMed, Conchrane Library, EMbase, CBM, CNKI and Wanfang database to enroll the random control trials of IVA treating CHF up to 2016-10. Meta-analysis was performed by RevMan 5.2 software.

Results: A total of 12 English literature were finally enrolled which including 2 groups: IVA group,n=807 and Control group,n=800. Meta-analysis showed that compared with Control group, IVA group had increased LVEF (MD=2.68, 95%CI 1.85-3.50,P＜0.00001), decreased left ventricular end-diastolic volume (MD=-5.78, 95% CI -9.79 to -1.76,P=0.005),decreased left ventricular end-systolic volume (MD=-8.91, 95% CI -11.23 to -6.59,P＜0.00001) and reduced N-terminal probrain natriuretic peptide (MD=-109.22, 95% CI -126.42 to -92.01,P＜0.00001); while systolic blood pressure (MD=6.02, 95%CI -0.80 to 12.84,P=0.08) and diastolic blood pressure (MD=3.64 95% CI -0.48 to 7.77,P=0.08) were similar between 2 groups.

Conclusion: IVA improved ventricular remodeling in CHF patients and had no obvious effect on blood pressure. The long-term effect and safety of IVA should be further confirmed by high quality random control trial and the result from evidence-based medicine.

Heart Failure;Ivabradine; Meta-Analysis

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:960.)

浙江省中医药（中西医结合）重点学科建设（2012-XK-A16）

310000 浙江省杭州市，浙江中医药大学第二临床医学院（ 罗颖、俞炜炜）；浙江中医药大学附属第二医院 心内科（胡鹏飞、黄抒伟）

罗颖 硕士研究生 主要从事慢性心力衰竭机制的研究 Email:819359084@qq.com 通讯作者：黄抒伟 Email:hsw1104@126.com

R54

A

1000-3614（2017）10-0960-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.007

2016-12-19）

（编辑: 王宝茹）