伊伐布雷定在心血管疾病中的应用

王檬 张洁 赵继义

伊伐布雷定是超级化激活环核苷酸门控通道的选择性抑制剂，调节窦房结的If起搏电流，伊伐布雷定通过调节If电流，影响窦房结舒张期去极化，降低心率[1]，进而使心脏舒张期的持续时间延长[2]。无论是静息或运动状态，伊伐布雷定均不影响左室舒缩功能和相关电生理参数。伊伐布雷定可使心率下降，但不延长QT 间期，不改变PR 间期和QRS间期，且不影响心脏传导系统的传导性和不应期[3]。心力衰竭是绝大多数心血管疾病的最终结局，死亡率和再入院率较高[4-5]，伊伐布雷定的临床安全性高于β-受体阻滞剂[6-7]，为临床应用提供了新的选择。基于上述特性，伊伐布雷定可广泛应用于心血管疾病的治疗。

1 伊伐布雷定在心力衰竭中的应用

心力衰竭使神经内分泌系统过度激活，具体表现为交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活[8]，作用于心脏和肾脏的β-受体后引起心率加快、心肌收缩力增强、耗氧量增加及水钠潴留等变化。Framingham 研究[9]表明，心率加快会增加心力衰竭和全因死亡风险。伊伐布雷定通过降低心率改善心力衰竭患者的临床症状和长期预后。

1.1 伊伐布雷定在慢性射血分数降低的心力衰竭中的应用

静息心率与心力衰竭预后显著相关[10]。SHIFT试验[11]纳入了6 505 例纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、左室射血分数（LVEF）≤35%、窦性心律且心率≥70 次/min 的慢性稳定型心力衰竭患者，随访时间的中位数为22.9 个月，发现伊伐布雷定不仅可提高心力衰竭患者的预后和生活质量，还改善患者心功能。治疗期间心率降低的程度越大，患者预后改善越明显。获益最大的为初始窦性心律且心率＞75 次/min，在使用伊伐布雷定后心率降至60 次/min 左右的患者。而SHIFT 亚组分析表明，在基线心率＜75次/min的患者中，伊伐布雷定的疗效无显著改善[5]。INTENSIFY[12]、LIVE：LIFE[13]等研究也证实伊伐布雷定可提高慢性心力衰竭患者的生活质量。

基于循证医学证据，2017 年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭学会（HFSA）发布心力衰竭管理指南[14]，2018 年欧洲心脏病学会（ESC）发布急慢性心力衰竭诊断和治疗指南[15]，均推荐伊伐布雷定用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的管理（推荐级别Ⅱa，证据水平B 级）。中国心力衰竭诊断和治疗指南（2018 年）[5]、伊伐布雷定临床与药学实践专家共识[16]和伊伐布雷定临床应用中国专家共识[17]推荐伊伐布雷定的应用如下：在使用循证剂量或低于最大耐受剂量的β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和醛固酮受体阻滞剂后，心率仍≥70 次/min 的患者，建议使用伊伐布雷定降低心力衰竭住院和心血管死亡风险。上述研究、共识及指南均证实伊伐布雷定可以改善慢性心力衰竭患者的预后，并且安全性和耐受性良好。

1.2 伊伐布雷定在急性HFrEF中的应用

急性HFrEF 患者的心率可代偿性加快，但会造成心肌耗氧量增加和心脏舒张间期缩短，损害心功能[18]。在现有急性心力衰竭治疗方案中，β 受体阻滞剂常被用于控制心率，但服用该类药物后会产生低血压等不良反应，降低了患者依从性，限制了药物应用。对急性缺血性心力衰竭动物模型的研究发现，多巴酚丁胺与伊伐布雷定的联合应用可增加心脏每搏输出量，增强左室早期舒张功能，延长左室舒张时间，改善心功能[19-20]。CONSTATHEDHF 研究[21]表明，伊伐布雷定组的心率明显降低，LVEF 明显改善，但收缩压、舒张压、左室每搏输出量、脑钠肽（BNP）、肌钙蛋白和肌酐无明显变化。进一步分析表明，伊伐布雷定组的左室舒张晚期容积增加，右室整体纵向应变、右室收缩期峰值速度、三尖瓣环平面收缩运动变化均得到改善。ETHICAHF 研究[22]证明伊伐布雷定通过降低急性心力衰竭患者的心率，改善LVEF 和BNP。伊伐布雷定在急性心力衰竭患者治疗中效果显著，有良好的应用前景，但仍需大规模循证医学研究证明[23]。

ACC/AHA/HFSA 及ESC 均未明确推荐伊伐布雷定用于急性HFrEF[14-15]。2021 年发布的伊伐布雷定临床与药学实践专家共识[16]推荐，对于不耐受β 受体阻滞剂的急性心力衰竭患者，在血流动力学稳定后，可考虑使用小剂量伊伐布雷定（2.5 mg/次，每日2 次）治疗，并根据患者血压、心率等综合状况调整伊伐布雷定的剂量。

1.3 伊伐布雷定在射血分数中间值的心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭中的应用

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的发病率逐年上升，约占心力衰竭总数的50%[24]，可能成为最常见的心力衰竭[25-26]。EDIFY 研究[24]结果显示，加用伊伐布雷定治疗后，HFpEF 患者的心脏充盈压力、运动能力未得到明显改善，N 末端脑钠肽前体水平无明显降低。目前指南及共识不建议射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF）或HFpEF患者使用伊伐布雷定[5,14-17]。

2 伊伐布雷定在冠状动脉粥样硬化性心脏病中的应用

伊伐布雷定是一种抗心绞痛药物，它通过降低心率增加心室舒张时间和冠状动脉血流量[27-28]，维持冠状动脉扩张状态，使冠状动脉血流储备增加[29]，改善侧支循环灌注。虽然SIGNIFIE 研究[30]显示伊伐布雷定未影响非致死性心肌梗死或复合心血管病死亡等主要终点，在全因死亡率等次要终点方面，伊伐布雷定组与安慰剂组也无显著差异，但是RIVENDEL 研究[31]表明，伊伐布雷定可改善冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者在经皮冠状动脉介入术（PCI）后血管重建的内皮功能。BEAUTIFUL研究[32]纳入LVEF＜40%的冠心病患者，经过伊伐布雷定治疗，患者心肌梗死住院率显著降低。ASSOCIATE 研究[33]入选稳定性冠心病患者，发现在β 受体阻滞剂基础上加用伊伐布雷定抗心肌缺血治疗，效果优于单用β 受体阻滞剂。1 项小型研究纳入636 例采用伊伐布雷定与美托洛尔联合治疗的稳定性心绞痛患者，发现患者心绞痛发作次数和硝酸甘油使用次数减少，生活质量评分显著提升[34]。

2018 年中国发布的稳定型冠心病诊断与治疗指南[35]和2019 年ESC 发布的慢性冠状动脉综合征指南[36]中推荐伊伐布雷定可作为慢性稳定性心绞痛患者的二线治疗药物，以降低患者心绞痛发作频率，提高运动耐力，提升生活质量。

3 伊伐布雷定在肺动脉高压中的应用

目前，关于伊伐布雷定治疗肺动脉高压的大型临床试验数据较为有限。谭萃妍等[37]发现，伊伐布雷定可降低肺动脉高压人群的心率，改善患者心功能，提高运动耐量及生活质量。

4 伊伐布雷定在病毒性心肌炎中的应用

Li 等[38]研究表明，伊伐布雷定通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶减轻炎性反应，减少柯萨奇病毒所致病毒性心肌炎小鼠的心肌纤维化程度，延缓病情发展。关于伊伐布雷定对慢性病毒性心肌炎小鼠心肌细胞凋亡的研究发现，伊伐布雷定治疗组小鼠在第72 天时心率显著降低，左心功能障碍减轻[39]。伊伐布雷定可能通过下调B 淋巴细胞瘤-2相关蛋白（Bax）和上调B 淋巴细胞瘤-2 蛋白（Bcl-2），抑制胱天蛋白酶-3（caspase-3）的表达，预防心肌细胞凋亡引起的心功能恶化。因此，伊伐布雷定有助于治疗病毒性心肌炎。

综上所述，伊伐布雷定在心力衰竭及冠心病、肺动脉高压等心血管疾病的治疗中有良好的应用前景，但仍需大规模临床研究加以验证。