血浆可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体水平与急性冠状动脉综合征的相关性及其影响因素的研究

牛镜磊，彭瑜，白明，高鑫宇，马红利，潘晨亮，蒋英志，张钲

血浆可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体水平与急性冠状动脉综合征的相关性及其影响因素的研究

牛镜磊，彭瑜，白明，高鑫宇，马红利，潘晨亮，蒋英志，张钲

目的：探讨血浆可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体( suPAR) 水平与急性冠状动脉综合征( ACS)患者冠状动脉病变程度的相关性及其影响因素。

方法：收集兰州大学第一医院心脏中心2015-03至2016-09因胸痛住院321例患者的基本资料，根据临床表现、实验室检查及冠状动脉造影结果分为急性冠状动脉综合征（ACS）组228例，冠状动脉造影正常的对照组93例，ELISA法检测血浆suPAR、高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平并进行统计学分析。

结果：多因素校正后，ACS组的血浆suPAR水平明显高于对照组[OR =0.104，95%CI:0.048～0.223，P＜0. 01]，在ACS组中随着Gensini积分增高，血浆suPAR水平逐渐升高；根据ROC曲线获得suPAR预测ACS对应界值：1.8 μg/L，敏感性0.732，特异性0.710，多元线性回归分析提示吸烟、Gensini积分、血尿酸是影响血浆suPAR水平主要因素。

结论：升高的血浆suPAR水平与ACS患者冠状动脉狭窄程度相关，这种关系优于传统炎症标记物hs-CRP，有可能成为预测ACS患者冠状动脉狭窄程度及危险分层的新的生物标记物。

急性冠状动脉综合征；可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体； C反应蛋白质

动脉粥样硬化被认为是血管炎症的慢性和动态状态，且通常在心血管发病前几年或几十年就已经发生[1]，因此早期准确判断冠状动脉硬化程度将有利于识别和干预高危冠心病人群。高敏C反应蛋白（hs-CRP）不是特有的血管炎症标志物[2]，而脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）在心血管疾病风险预测价值仍存有一定的争议[3]。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（ suPAR）是一种不同于hs-CRP、Lp-PLA2的炎症生物标志物，不受急性感染的影响，而且在血浆中稳定[4]，这有可能成为动脉粥样硬化炎症严重程度的良好指标，因此本研究旨在研究急性冠状动脉综合征（ACS）患者中血浆suPAR水平以及其与冠状动脉的狭窄严重程度的相关性，以及影响血浆suPAR水平的因素，以探讨是否可将血浆中suPAR作为评估冠状动脉病变程度危险分层的一个预测因子。

1 资料与方法

研究对象：收集2015-03至2016-09在兰州大学第一医院心脏中心住院因胸痛行冠状动脉造影患者321例，纳入标准根据中华医学会心血管病分会相关指南[5，6]： ACS患者228例（ACS组）[包括不稳定型心绞痛（UA）患者141例和急性心肌梗死（AMI）患者87例]和冠状动脉造影检查无异常的患者93例（对照组）。排除符合下列条件之一者：既往行血管介入治疗、心房颤动、合并肾脏疾病、病毒性肝炎、肿瘤、症状性脑卒中、严重心力衰竭、先天性心脏疾病、严重瓣膜心脏疾病、严重贫血、近期输血史、心肌炎、活动性炎症性疾病感染、自身免疫系统等疾病，服用激素以及临床资料不全的患者。

入院患者基线资料收集：包括性别、年龄、体重指数（BMI）、吸烟史（≥1支/d，连续或累计6个月）、高血压病史、糖尿病病史、入院前用药史（主要包括是否服用阿司匹林、P2Y12受体阻滞剂、他汀类药、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、硝酸脂类药物，不包括我院急诊科用药史及急救途中用药史），所有患者入院后24小时监测血常规、生化、凝血指标。BMI =体重（kg）/身高（m）2，肌酐清除率（Ccr）＝（140-年龄）×体重/[0.818×血肌酐（μmol/L）]，女性需乘以校正系数（×0.85）。

方法与标准：通过冠状动脉造影诊断冠心病，采用Judkins法行选择性左、右冠状动脉造影，评价左冠状动脉主干、回旋支、前降支、右冠状动脉及其主要分支的狭窄程度。应用目测直径法评估冠状动脉狭窄程度，以最严重处直径狭窄的比例表示狭窄直径：以病变管腔狭窄≥50 %时为阳性标准，累及左前降支、左回旋支、右冠状动脉各记为单支，累及两支或左主干记为双支，3支或左主干加单支病变记为多支病变。根据Gensini评分法对狭窄程度和冠状动脉病变支数对冠状动脉病变程度进行定量评价。

血浆suPAR、hs-CRP浓度检测：所有入选患者抽取肘静脉血5 ml，置于二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，混匀后4℃、2 h 内离心分离血浆（3 000 r/min，10 min）置于-80℃冰箱中保存，分别使用同一批次试剂盒检测suPAR及hs-CRP血浆水平，本院检验科对血常规、肝肾功能、凝血等检测。采用酶联免疫吸附（ELISA）测定血浆suPAR及hs-CRP，suPAR试剂盒（suPARnosticRStandard Kit）购于丹麦Virogates公司，hs-CRP试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司。

统计学方法：采用spss 17.0统计分析软件。符合正态分布的连续计量资料采用±s表示，组间比较采用两独立样本t检验，不满足正态分布的采用中位数、四分位数以M（Q1，Q3）的形式描述，组间比较采用Wilcoxon秩和检验，分类资料采用频数和百分比的形式描述，组间比较采用χ2检验，冠心病独立危险因素分析采用Logistic回归分析，Gensini积分与血浆suPAR关系采用spearman相关性分析，评估冠心病患者血浆suPAR水平影响因素采用多元线性回归分析。所有检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

ACS组与对照组一般临床资料比较（表1）：ACS组年龄、糖尿病患病人数、吸烟人数、白细胞计数、空腹血糖、同型半胱氨酸、纤维蛋白原、血浆hs-CRP、suPAR 均高于对照组（P＜0.05），BMI、内生肌酐清除率低于对照组（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析提示吸烟（OR =2.346，P＜0. 05，95%CI：1.186～4.640）、白细胞计数（OR =0.627，P＜0.01，95%CI：0.504～0.779）、 空 腹 血 糖（OR =0.746，P＜0.05，95%CI ：0.595～0.934）、 血 浆 suPAR（OR=0.104，P＜0.01，95%CI：0.048～0.223）是 ACS 发病的独立相关因素。

表1 两组患者临床资料比较（±s）

表1 两组患者临床资料比较（±s）

注：suPAR：可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体；hs-CRP ：高敏C反应蛋白;ACEI/ARB:血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂;CCB：钙离子拮抗剂；ACS：急性冠状动脉综合征

年龄[岁,M (Q1,Q3)]61 (55,67) 58 (50.5,65.0) -2.47 0.014

不稳定性心绞痛患者、急性心肌梗死患者与对照组患者血浆suPAR、hs-CRP比较（表2）：不稳定性心绞痛患者、急性心肌梗死患者血浆suPAR水平高于对照组且差异具有统计学意义（P＜0.01），急性心肌梗死患者血浆suPAR水平高于不稳定性心绞痛患者但差异无统计学意义（P＞0.05）。不稳定性心绞痛患者、急性心肌梗死患者血浆hs-CRP中位数高于对照组患者且差异具有统计学意义（P＜0.01），急性心肌梗死患者血浆hs-CRP中位数比不稳定性心绞痛患者高但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 对照组患者、不稳定性心绞痛患者和急性心肌梗死患者的suPAR、hs-CRP水平

冠状动脉狭窄程度Gensini积分、病变支数与血浆suPAR、hs-CRP分别比较（表3、表4）：将ACS患者根据血管狭窄程度Gensini积分三分位；suPAR水平在Gensini高积分患者高于Gensini中积分患者，Gensini中积分患者高于低积分患者，差异均有统计学意义（P均＜0.01）；血浆hs-CRP水平与冠状动脉狭窄程度Gensini积分差异无统计学意义（P＞0.05）。血浆suPAR与冠心病狭窄程度Gensini积分相关性分析提示呈正相关（r=0.42，P＜0.01）。ACS多支病变患者比单支病变患者、双支病变患者suPAR水平高且差异有统计学意义（P＜0.01）。

血浆suPAR、hs-CRP行受试者工作特征（ROC）曲线预测ACS价值（图1）：suPAR ROC 曲线下面积 0.763，（P＜0.01，95%CI：0.706～0.820），敏感性 0.732，特异性 0.710，对应界值：1.8 μg/L，阳性预测价值86.1%（95%CI：80.4～90.6）；hs-CRP ROC 曲线下面积 0.624，（P＜0.01 ，95%CI：0.558～0.691），敏感性0.531，特异性0.731，对应界值：1.4 μg/L，阳性预测价值 82.9%，（95%CI：75.8～88.6）。

影响血浆suPAR水平因素进行多元线性回归分析：血浆suPAR作为因变量，可能影响suPAR水平的因素（年龄、性别、BMI、吸烟、高血压、糖尿病、白细胞计数 、血红蛋白水平、总胆红素、肌酐、内生肌酐清除率、血尿酸、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯、血浆纤维蛋白原、hs-CRP、Gensini积分）作为自变量进行多元线性回归分析，结果提示吸烟、Gensini积分、血尿酸对血浆suPAR水平影响有统计学意义（分别为β=0.271，P＜0.01，β=0.008，P＜0.01，β=-0.001，P＜0.05），其中血浆suPAR水平与吸烟、Gensini积分呈正相关，与血尿酸水平呈负相关。

表3 ACS患者Gensini积分三分位的suPAR、hs-CRP水平比较

表4 急性冠状动脉综合征病变不同支数患者suPAR、hs-CRP水平

图1 血浆suPAR、hs-CRP诊断急性冠状动脉综合征的ROC曲线

3 讨论

最近的观点认为动脉粥样硬化是一种血管壁的炎症反应，炎症细胞侵入血管壁引起动脉粥样硬化的门户[7]。越来越多的研究显示炎症在动脉粥样硬化和心血管疾病的发展中起着关键作用，低度炎症可通过血液循环中生物标志物的升高水平反映，确定血浆中炎症标记物的水平可以提供心血管疾病（CVD）预后风险信息。suPAR是炎性生物标志物，其通过裂解释放到循环中尿激酶纤溶酶原激活剂（uPA）与各种细胞膜结合，包括炎症内皮细胞uPA和uPAR参与动脉粥样硬化形成，suPAR与动脉粥样硬化斑块形成过程有着紧密联系，血液中增加的suPAR浓度与心血管风险增加密切相关[8]。组织病理学检查提示uPA及其受体表达是随着动脉粥样硬化病变的严重程度递增[9]。在小鼠巨噬细胞中uPA表达增加可加速动脉粥样硬化、动脉瘤、斑块的破裂[10，11]。在人血管壁中uPA的过表达与动脉粥样硬化病变的严重程度，冠状动脉斑块不稳定和缺血性心脏病患者的狭窄风险正相关[12]。

suPAR与hs-CRP不同，血浆suPAR保持高度稳定没有昼夜节律变化并在急性应激期间相对稳定，在急性心肌梗死后的连续测量显示suPAR水平平均增加仅15%[13]。本研究发现在与不稳定性心绞痛和急性心肌梗死中suPAR变化无统计学差异（P＞0.05），Lyngbaek对296例ST段抬高患者的研究发现suPAR的水平从急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）发病25小时保持稳定，即使在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）手术前后，甚至是在接受选择性心脏冠状动脉旁路手术和体外循环的患者[14，15]，此外有研究还提示血浆suPAR与肌钙蛋白I水平没有相关性[15]。

本研究结果显示血浆suPAR不同于hs-CRP是冠心病发病的一个新的炎症标记物。此外，研究发现suPAR在预测未来死亡和心肌梗死方面的价值是独立的hs-CRP水平[16]，suPAR不与血管相关炎症因子脂蛋白相关磷脂酶A2相关[17]，可能这些炎症标记物反映CVD的不同发病机制。suPAR可能是血管的整体生物标志物炎症，CRP主要反映炎症相关与代谢紊乱[18]。最近的研究显示CRP的上升水平与CVD风险增加无关，这表明CRP仅仅是风险标志物而不是动脉粥样硬化过程中的因果因素，CRP可能反映其他风险的存在因素如超重和肥胖[19-22]。Eapen等[16]对3 367例受试者（其中67%CAD患者）研究发现，与冠状动脉狭窄不严重的患者（狭窄程度＜50%）和冠心病患者（狭窄程度＞50%）相比，冠状动脉造影正常的患者suPAR水平最低，CAD的严重程度评分Gensini评分也与suPAR水平显著相关，hs-CRP与CVD狭窄程度无显著相关，升高的suPAR与冠心病的发生和严重程度独立相关（P＜0.0001），这也与我们的研究一致。有研究还观察到血浆suPAR水平和未来发生心肌梗死风险之间有显著的趋势[HR=1.6）；P=0.06]，在升高的suPAR水平患者中1年的死亡风险和心肌梗死的风险为8.3%，而没有升高的水平中死亡风险和心肌梗死的风险为2.8%[16]。

本研结果显示suPAR水平与吸烟、Gensini积分呈正相关，与血尿酸呈负相关。此外，有研究还发现suPAR水平与年龄、女性显著正相关性，suPAR对CVD预测强度在最年轻的年龄组预测效果最强[23]。MONICA队列研究[23]发现随着吸烟人数的增加，队列中血浆suPAR水平也相应增加，Persson等[17]进一步研究证明suPAR与CVD也在非吸烟者中相关联，这证明血浆suPAR和CVD之间的关系不仅仅通过吸烟而完全解释。本研究还发现血尿酸与血浆suPAR呈负相关，这可能与尿酸在体内具有抗氧化性能[24]和清除血液中的自由基[25]有关。

ACS患者发病主要是斑块破裂、斑块侵蚀不稳定性引起，但斑块破裂与斑块侵蚀不稳定机制存在较大差异，炎症细胞活化在斑块侵蚀中发挥关键作用。尽管炎症标记物可以提升ACS患者风险预测，但没有唯一的生物标志物可靠预测心血管风险，多种生物标志物可为我们提供病理生理过程的特定方面。总之，炎症因子血浆suPAR水平的升高与ACS患者冠状动脉狭窄程度相关，这种关系优于传统炎性标记物hs-CRP，有可能成为预测ACS患者冠状动脉狭窄程度及危险分层的新的生物标记物。

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Relationship Between Plasma suPAR Level and Acute Coronary Syndrome With its Influencing Factors

NIU Jing-lei, PENG Yu, BAI Ming, GAO Xing-yu, MA Hong-li, PAN Chen-liang, JIANG Ying-zhi, ZHANG Zheng.
Heart Center, The First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou (730000), Gansu, China
Corresponding Author: ZHANG Zheng, Email: zhangccu@163.com

Objective: To explore the relationship between plasma level of soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR)and the severity of acute coronary syndrome (ACS) with its inf l uence factors.

Methods: A total of 321 consecutive patients with chest pain admitted in our hospital from 2015-03 to 2016-09 were studied. According to clinical presentation, laboratory test and coronary angiography (CAG), the patients were divided into 2 groups: ACS group,n=228 and Control group, the patients with normal coronary artery,n=93. Plasma levels of suPAR and high sensitive C reaction protein (hs-CRP) were measured by ELISA and compared between 2 groups.

Results: The levels of plasma suPAR in ACS patients were significantly higher than those in the control group (OR= 0.104,95% CI: 0.048-0.223,P＜0.01). In ACS group, the plasma suPAR level gradually increased with the increase of Gensini score,The sensitivity and specificity of the levels of suPAR were determined by ROC curve. The values of ACS were predicted to be 1.8 μg / L, the sensitivity was 0.732 and the specificity was 0.710. Multiple linear regression analysis showed that smoking,Gensini score and uric acid were the main factors affecting plasma suPAR levels.

Conclusion: Elevated plasma suPAR level has been related to the severity of coronary stenosis in ACS patients, such relationship is superior to hs-CRP; suPAR might be worked as a new biomarker for predicting coronary stenosis and risk stratification in ACS patients.

Acute coronary syndrome; Soluble urokinase plasminogen activator receptor; C- reaction protein

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:970.)

甘肃省自然科学基金项目( 1308RJZA208)

730000 甘肃省兰州市，兰州大学第一临床医学院兰州大学第一医院 心脏中心

牛镜磊 主治医师 硕士 主要从事冠心病方面研究 Email：njl.doctor@163.com 通讯作者:张钲 Email：zhangccu@163.com

R541

A

1000-3614（2017）10-0970-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.009

2016-11-26）

（编辑：汪碧蓉）