帕金森病患者静息态脑功能局部一致性研究

闫磊，刘卫国，胡晓，宋潇鹏，祝雅静，孙佳男

·论著·

帕金森病患者静息态脑功能局部一致性研究

闫磊，刘卫国，胡晓，宋潇鹏，祝雅静，孙佳男

目的 探讨帕金森病(PD)患者静息态脑功能局部一致性(ReHo)的变化。方法 采集22例原发性PD患者(PD组)和22名健康对照者(正常对照组)的静息态功能磁共振(fMRI)数据，并进行比较。分析PD患者“开”期和“关”期局部一致性(ReHo)值差异有统计学意义的脑区的ReHo值与PD患者左手对指改善率的相关性。结果 与正常对照组比较，PD组“关”期ReHo值的减少主要集中在左侧壳核、双侧小脑半球，而增加的脑区集中在右侧丘脑、左侧额中回、左侧运动前区、右侧顶下小叶、右侧中央后回、双侧辅助运动区、楔前叶。PD组患者“开”期双侧小脑、颞下回、右侧壳核、右侧楔前叶、右侧丘脑、双侧辅助运动区ReHo值较“关”期显著增加；而右侧小脑后叶、右侧颞中回、右侧颞上回、左侧额中回、左侧额上回、右侧后扣带回较“关”期显著。PD患者左手对指改善率为1.59%～126.67%，平均(54.15±38.02)%。Pearson 相关性分析结果显示，PD患者右侧丘脑ReHo值与左手对指改善率呈正相关(r=0.637,P<0.01)。结论 PD患者静息态脑功能存在广泛异常，左旋多巴对于PD患者的大脑功能环路具有修饰作用。丘脑作为运动环路的一个重要节点，在PD患者中其神经元代谢、功能等也发生了改变。

帕金森病；局部一致性；静息态功能磁共振

帕金森病(PD)是一种多发于中老年人的慢性、进行性CNS变性病[1-2]。我国65岁以上的老年人PD患病率为1 700/100 000[3]，是仅次于Alzheimer’s病的CNS第二大变性病[4]。随着年龄增长，PD的发病率不断提高，给社会和家庭带来严重的负担。Zang等[5]提出的局部一致性(ReHo)分析方法，是利用肯德尔和谐系数(KCC)检测出静息状态下持续活动的脑区与邻近脑区时间序列的同步性的程度，通过分析脑区自发神经活动的一致性，推断相应脑区的功能，现已被广泛应用于功能磁共振(fMRI)的研究中。本研究利用fMRI采集患者的脑区相关参数，以探讨PD患者在静息状态下的相关神经元活动及其运动症状与神经元活动的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 (1)PD组：选取2015年9月～2016年7月至南京脑科医院就诊的PD患者(PD组)22例。所有入选者均经爱丁堡利手问卷确定为右利手[6-7]，均符合英国脑库原发性PD的诊断标准，为左侧肢体起病。男16例，女6例；年龄57～67岁，平均 (63.35±4.02)岁；病程3～12年，平均(7.70±4.57)年；受教育年限平均14年；MMSE(28.30±1.67)分；统一PD评分量表Ⅲ(UPDRSⅢ)平均28.1分，Hoehn-Yahr(H-Y)分级≤3级。(2)正常对照组：选取22名同期的健康体检者，男16名，女6名；年龄55～67岁，平均 (60.65±5.45)岁；受教育年限平均12年；MMSE(28.61±3.09)分。所有入组者均无明显头部外伤、MRI检查禁忌、严重心脑血管病病史、精神疾病及其他干扰本研究的病史。两组患者年龄、性别、受教育程度、MMSE评分差异无统计学意义，具有可比性。本试验已经获得了南京脑科医院伦理委员会批准，所有入组者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 数据采集方法 PD组患者于检查前停服所有PD治疗药物12 h以上，清醒、闭眼平躺于检查床上，嘱患者全身放松且尽量不进行刻意思考。采用西门子3.0 T MRI仪进行基线头颅MRI扫描(即 “关”期)，采集3D、REST数据。第1次扫描结束后，所有患者空腹状态下口服多巴丝肼片1片(美多芭，上海罗氏公司生产，含左旋多巴200 mg及苄丝肼50 mg)1 h后进行头颅MRI扫描(即 “开”期)，采集3D、REST数据。正常对照组患者于体检当日进行MRI扫描，采集3D、REST数据。利用T1Flair获得横断面解剖图像，重复时间/回波时间=2530 ms/3.34 ms，翻转角7°，矩阵256×192，视野256 mm×256 mm，层厚/层间隔1.33 mm/0.5 mm。fMRI数据采集采用单次激发梯度回波平面回波(EPI)序列进行检查。EPI序列扫描参数：层数31层，重复时间/回波时间=2000 ms/30 ms，翻转角90°，层厚3.5 mm，间隔0.6 mm，视野220 mm×220 mm，矩阵64×64。最后用三维磁化准备快速梯度回波成像序列行连续128层覆盖全脑扫描。

1.2.2 数据预处理及ReHo值的计算 在Matlab 7.9平台上用DPARSF高级版V2.3处理软件进行fMRI数据预处理。在DPARSF中对数据标准预处理，去除前5个时间点；进行时间层校正，头动校正；然后进行空间标准化，将数据标准化到蒙特利尔神经病学研究所标准脑空间的功能像EPI模板，同时重采样至3 mm×3 mm×3 mm；之后以4.0 mm为半高全宽进行高斯平滑，增加信噪比；去除线性漂移；滤波；采用ReHo模块计算出全脑每个体素与其周围相邻的体素在时间序列上的一致性。得到该体素KCC值。将全脑每个体素的KCC值除以全脑所有体素的KCC值的均值而得到标准化的ReHo图。

2 结 果

2.1 PD 组“关”期与正常对照组ReHo值的比较 见图1。与正常对照组比较，PD组“关”期ReHo值的减少的脑区主要集中在左侧壳核、双侧小脑半球，ReHo值增加的脑区集中在右侧丘脑、左侧额中回、左侧运动前区(PMA)、右侧顶下小叶、右侧中央后会、双侧辅助运动区、楔前叶(均P<0.05，核团体积>90个体素)。

图1 ReHo统计图 冷色调表示PD组较正常对照组ReHo值减低的区域，暖色调表示PD组较正常对照组ReHo值增加的区域

2.2 PD组“开”期与“关”期ReHo值的比较 见图2。与“关”期相比，PD组患者“开”期ReHo值增加的脑区包括双侧小脑、颞下回、右侧壳核、右侧楔前叶、右侧丘脑、双侧辅助运动区；ReHo值减少的脑区包括右侧小脑后叶、右侧颞中回、右侧颞上回、左侧额中回、左侧额上回、右侧后扣带回等(均P<0.05，核团体积>90个体素)。

图2 ReHo统计图 冷色调表示PD组“开”期较 “关”期ReHo值减低的区域，暖色调表示PD组“开”期较“关”期ReHo值增加的区域

2.3 PD患者右侧丘脑ReHo值与左手对指改善率的相关性分析 见图3。PD患者右侧丘脑ReHo值为0.06；左手对指改善率为1.59%～126.67%，平均(54.15±38.02)%。Pearson 相关性分析显示，PD患者右侧丘脑ReHo值与左手对指改善率呈正相关(r=0.637,P<0.01)。

图3 PD患者右侧丘脑ReHo值与左手对指改善率的相关性分析

3 讨 论

目前对运动控制的理解很大程度上还依赖于20年前的经典基底节(BG)环路理论[8]。经典模式认为，通过纹状体-丘脑-皮质运动环路(STC)调节皮质功能，可以影响运动控制。基底节环路结构复杂，包括直接通路(大脑皮质-新纹状体-苍白球内侧部-丘脑-皮质运动区)、间接通路(大脑皮质-新纹状体-苍白球外侧部-丘脑底核-苍白球内侧部-丘脑-皮质运动区)、超投射路径(皮质运动区直接到达丘脑底核)，其中超投射路径的主要功能是皮质向丘脑底核快速发出运动停止信号[9]。还有一些与基底节环路并行的环路，如感觉运动环路、前扣带回皮质环路、边缘系统环路等。其中壳核在基底节环路中发挥着重要作用[10]，包含D1与D2受体。黑质分泌的多巴胺作用在这两种受体上，使其在功能上保持动态平衡，发挥正常生理作用。而PD患者黑质发生病变，在纹状体中壳核的多巴胺量明显降低，从而使两种受体的动态平衡遭到破坏，出现一系列PD运动症状。本研究结果发现，PD组患者壳核ReHo值较正常对照组明显降低，提示PD患者壳核的同步活动降低。由于直接通路与间接通路不平衡的修饰作用，使直接通路的活动减弱、间接通路活动增强，导致大脑皮质对运动的发动受到抑制。感觉运动环路是从初级感觉运动皮质如运动前区、额叶、中央后回、辅助运动区等相关皮质投射到壳核，然后通过丘脑再次返回到这些区域。Kurani等[11]发现，PD患者感觉运动环路与基底节环路连接增强，感觉运动环路的功能异常也与PD运动症状有关。本研究发现，右侧丘脑、左侧运动前区、右侧中央后会、左侧额中回、辅助运动区等与感觉运动环路相关结构的ReHo值增高，可能反映了皮质对运动环路对PD时基底节环路功能异常的功能代偿，与Wu等[12]研究结果一致。Sen等[13]的fMRI研究显示，小脑-皮质-基底节(CTC)环路在PD的病理生理机制及代偿PD患者STC环路功能异常中发挥着重要作用。Tessitore等[14]发现，大脑在静息状态下比较活跃的区域是默认网络(DMN)，组成该网络的中心主要是楔前叶/后扣带回区域，其主要功能与情感活动、记忆活动、认知、执行能力有密切的关系。本研究发现，PD组的楔前叶ReHo值明显高于正常对照组，提示该区域脑活动明显异常。虽本研究中的PD组与正常对照组的MMSE评分差异无统计学意义，但临床上确实可以观察到PD患者认知障碍及抑郁焦虑患病率是明显提高的，这与此次发现的试验结果也是吻合的。顶下小叶包括缘回和角上回，与人的痛觉、触觉、味觉、认知、空间感觉处理等有关。本研究发现，PD组顶下小叶的ReHo值显著增高，结果与Yang[15]的研究一致，可能与PD患者嗅觉、味觉等一些非运动症状有关。由于顶叶位于中央后回之后，这一部位临近感觉运动皮质，其ReHo值增高也支持了临近脑区代偿反应这种假设。小脑系统的主要功能是运动的协调与平衡，可通过皮质-丘脑-小脑环路影响人体运动[16]。因此本研究观察到在PD患者中ReHo值是明显减低的，也可以解释患者为何出现平衡障碍、协调障碍等症状。该发现对于理解PD的病理生理机制提供了理论支撑。

左旋多巴可以有效纠正患者体内活性氧水平，维持自由基的产生和平衡，从而改善患者的运动症状[17]，影响BG环路功能。Tahmasian等[18]发现，多巴胺替代治疗(DRT)对PD患者大脑功能连接的重塑起着关键性作用。国外一项随机双盲研究[19]利用功能连接的方法也证明了DRT可能提高BG环路及皮质感觉环路等的连接强度。本研究于PD患者“开”期进行MRI检查，以研究多巴胺能制剂对于PD病理生理机制的影响。结果显示，PD组患者双侧小脑、右侧壳核、右侧丘脑、双侧辅助运动区等区域ReHo值较“关”期增高，与以往研究报道[20]一致。说明左旋多巴可以重塑PD患者的功能连接。而对于一些有代偿功能的脑区，如右侧小脑后叶、左侧额中回、左侧额上回，PD组患者ReHo值较“关”期减低，提示左旋多巴可以减弱相关皮质代偿功能的激活。

在非人类的灵长类动物中，代表手的运动区域及其临近脑区是BG环路在大脑皮质重要的投射区域，因此本研究选择了简单的对指动作来反映患者运动症状的改善程度。丘脑是人类最重要的感觉传递接替站，同时是运动环路的一个重要节点，接受苍白球和皮质运动区的纤维。研究[21]显示，在偏侧PD患者中，多巴胺类制剂可能是通过增强丘脑的功能连接来发挥机体的代偿功能。因此本研究对PD患者丘脑ReHo值与对指改善率进行相关分析发现，PD患者右侧丘脑ReHo值与左手对指改善率呈正相关(r=0.637,P<0.01)。提示丘脑作为运动环路的一个重要节点，发挥着重要作用。因此服用美多芭对丘脑的异常功能改变起到了一定的修饰作用。

本研究存在一定的局限，如采集及处理MRI数据时没有考虑到患者呼吸、心跳对数据采集的干扰。入组的PD患者病例数少，可能存在统计误差。

本研究利用fMRI观察到了正常对照组、PD “关”期患者、PD“开”期患者ReHo值的差异，从而阐述了PD患者神经活动的改变。发现了PD患者“开”-“关”期丘脑ReHo值的差异与对指改善率呈现了明显的正相关，为未来研究左旋多巴对PD患者丘脑的如何发挥作用提供了一个观点。静息态fMRI这种无创的研究方法，对于更好的认识PD的病理生理机制提供了新的手段。

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Study of regional homogeneity of rest-state brain function in patients with Parkinson’s disease

YANLei,LIUWei-guo,HUXiao,etal.

DepartmentofNeurology,NanjingBrainHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

Objective To explore the changes of regional homogeneity (ReHo) of rest-state brain function in patients with Parkinson’s disease (PD). Methods Rest-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) were checked in 22 PD patients (PD group) and 22 normal controls (normal control group), the results were analyzed. Correlation analysis of ReHo between PD in the on state and off state versus the left finger opposition task improvement ratio of the PD was performed. Results Compared with normal control group, brain region of ReHo values decreased in “off” time of PD group was left putamen and bilateral cerebellum, and brain region increased in right thalamus, left middle frontal gyrus, left premotor area, inferior parietal lobule, right postcentral gyrus, bilateral supplementary area and bilateral praecuneus. ReHo values of bilateral cerebellum, right inferior temporal gyrus, right putamen, right praecuneus, right thalamus and bilateral supplementary area in PD group at “on” time were significantly increased than those at “off” time; and right cerebellum posterior lobe, right middle temporal gyrus, right superior temporal gyrus, left middle frontal gyrus, lift superior frontal gyrus and right posterior cingulate gyrus in PD group at “on” time were significantly decreased than those at “off” time. The improvement rate of the left finger opposition task in PD patient was 1.59%-126.67%, average (54.15±38.02)%. Pearson correlation analysis showed that the right thalamus ReHo of PD was positive correlated with their improvement rate of the left finger opposition task(r=0.637,P<0.01). Conclusions The resting state brain function of PD patients is extensively abnormal. L-dopa may normalize aberrant functional circuits in PD. As an important node of the motor circuits, the function and metabolize of the neurons in thalamus has been changed in PD patients.

Parkinson’s disease;regional homogeneity;rest-state functional MRI

国家自然科学基金项目(81571348)；江苏省自然科学基金(SBK2015022028)；南京市卫生局计划项目(201402017)

210029 南京医科大学附属脑科医院神经内科(闫磊，刘卫国，宋潇鹏，祝雅静，孙佳男)；医学影像科(胡晓)

刘卫国

R742.5

A

1004-1648(2017)04-0251-05

2016-12-01

2017-01-23)