脑自发性神经振荡低频振幅表征脑功能网络静息态信息流

孟静 ，刘子涵 ，李锐 *

（1.中国科学院心理健康重点实验室（中国科学院心理研究所），北京100101；2.中国科学院大学心理学系，北京100049；3.北京印刷学院印刷与包装工程学院，北京102600）

人脑是自然界屈指可数的复杂系统，探索脑的运作机理是当前脑科学研究的热点。磁共振成像（MRI）等神经影像技术的发展为研究脑结构及其功能活动，进而理解人类语言、感觉、认知和情绪等奠定了基础［1］。

静息态功能磁共振成像（RS-fMRI）是指被试在清醒（通常闭眼）、不执行特定任务也不接受外界特定刺激时获取其脑神经自发性活动信号。自1995年由BISWAL等［2］提出以来，RS-fMRI因实验设计简单、操作简便、重复性好等在脑功能和神经精神疾病病理机制研究中获得重要应用［3］。静息态脑功能研究方法主要包括以低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性等为代表的功能分离研究和以相关分析和独立成分分析等为代表的功能整合研究［4］。其中，ALFF是指自发性脑神经活动在低频段的振幅分量，由ZANG等［5］于2007年提出，其具有较高重测信度，成为衡量脑功能活动的一项基础性指标，已应用于认知发展、认知功能障碍、抑郁症、精神分裂症、阿尔兹海默症等脑认知和疾病研究［6-7］。作为功能分离的代表性研究方法，通常认为ALFF仅反映脑区局部的神经振荡和功能情况，并不体现脑区间的连接或信息交换［4］。

2016年，COLE等［8］在研究信息流模型时发现，个体在执行认知任务时，脑区的激活强度可由脑网络内其他脑区的激活强度与到该脑区的功能连接（FC）强度通过加权求和进行预测，提示任务状态下脑区的激活不仅反映脑区局部的神经信息处理，也反映全脑网络内脑区信息交互的结果。2018年，TOMASI等［9］研究了执行任务过程中脑区激活强度与功能连接密度的关系，发现二者存在线性相关性，且任务引起的ALFF变化与FC的密度变化高度相关，认为任务激活、FC和ALFF间或许存在同“源”关系。基于这些研究结果，笔者推测静息态脑区的ALFF除表征局部脑区的功能活动外，可能也表征脑区间连接网络的信息交换，即脑区的ALFF包含脑网络内其他脑区通过FC通路传递信息。

本研究将 COLE 等［8］的活动信息流（activity flow，AF）概念扩展至静息态，对来自于人脑功能连接组计划中的197名被试的RS-fMRI数据进行研究，利用统计学方法在全脑160个脑区层面和默认网络（default-mode network，DMN）脑区层面评估ALFF与AF之间的相关性，通过AF预测ALFF，间接证明静息态下自发性脑神经活动在脑区间的传递、流动，即功能整合特性。

1 材料与方法

1.1 一般资料及数据预处理

将国际神经影像数据共享平台千人脑功能连接组计划中的“Beijing_Zang”样本数据（http：//fcon_1000.projects.nitrc.org）作为研究对象，该数据包含197名被试信息，其中，男性76名，女性121名，年龄在（21.17±1.83）岁，均为右利手。用3T西门子磁共振扫描仪采集被试闭眼时的数据，主要扫描参数为 TR=2 s，层数=33，时间点数=225。

用软件 SPM12（https：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12） 和 DPABI（http：//www.rfmri.org/dpabi）对数据进行批量预处理。主要步骤为时间配准、对齐、空间标准化、空间重采样（3 mm×3 mm×3 mm）、高斯核（FWHM=6 mm）空间平滑、消除白质和脑脊液、线性漂移等协变量、带通滤波（0.01～0.08 Hz）等。所有被试头动均小于2 mm或2°。

1.2 低频振幅（ALFF）和功能连接（FC）

用DPABI软件处理。ALFF和FC的提取均基于Dosenbach的160个感兴趣区［10］。计算各脑区在0.01～0.08 Hz频段内的所有体素频域值（经傅里叶变换）开方后的均值，得到脑区的ALFF［5］。文中，功能连接采用相关性分析和多元回归分析2种方法计算：相关性分析方法，计算各脑区时间序列（脑区内体素时间序列的平均）间的Pearson相关性，经Fisher Z变换得到脑区间FC；多元回归分析方法，将每个目标脑区的时间序列作为因变量，并将其他剩余脑区的时间序列作为自变量，计算回归系数β，将其作为FC的预测值。由于回归系数能更直观地反映不同区域间的相互作用关系，因此，本文也使用回归方法对FC进行估计。

1.3 活动信息流（AF）

参考COLE等［8］对AF的定义，量化ALFF、FC和AF之间的关系，用ALFF量化“平均激活水平”，如图1所示，图1中，各节点表示脑区，Ai为该脑区的ALFF分量，用颜色深浅区分脑区ALFF值的大小；Fij为该脑区到目标脑区的FC，节点间连线的粗细表示脑区间FC的强弱，越粗强度越强。

图1 AF计算示意Fig.1 Diagram for modelling AF

使用其他脑区的ALFF与其他脑区到目标脑区FC的加权和估计每一个目标脑区所接受的来自其他脑区的AF，计算式为

其中，Pj为目标脑区的AF估计值，Ai为其他脑区的ALFF分量，Fij为其他脑区到该脑区的FC，i索引了除本脑区外的其他159个脑区，V为脑区集合。

考虑 FC很强的脑区，ALFF也可能很高［11］，为消除FC带来的干扰，作为对照，引入连接度总和（connectivity summation，CS），并将其定义为其他脑区到该脑区FC的算术和，计算式为

其中，Qj为该区域的CS估计值，Fij，i和V同式（1）。

如果AF与ALFF的相关性大于CS与ALFF的相关性，则进一步证实ALFF在FC通路上传播，即每个脑区的ALFF中包含其他脑区的ALFF通过静息态FC传递信息。

考虑噪声对FC的影响，在上述数据处理的基础上，增加对FC的操控，划定FC的阈值k，依次将FC强度小于k的数值设置为零（k分别取0.1，0.2，0.3，0.4和0.5），过滤FC，重复上述步骤。

1.4 统计学分析

基于MATLAB进行统计学分析。为评估各脑区ALFF与AF之间的关系，对AF和ALFF进行Pearson相关性分析，以验证每个感兴趣区的ALFF是否包含其他脑区通过FC传递信息。作为对照，对CS和ALFF也进行Pearson相关性分析，并通过Fisher Z检验［12］比较 AF和 CS与 ALFF 的相关性（p＜0.05）。

2 结 果

2.1 基于全脑层面验证AF对目标脑区ALFF的预测

基于COLE等［8］的AF模型，模拟自发神经活动在FC通路上传播的AF预测目标脑区的ALFF。用Pearson相关性分析方法计算FC和AF，如图2所示，在全脑（160个脑区）层面，AF与ALFF存在高度相关性（r=0.333 5，p＜0.000 01），与假设一致，CS与ALFF不相关（r=0.141 3，p=0.074 8），其相关性显著低于前者（Fisher Z检验，z=8.057，p＜0.001）。

通过操纵FC的阈值k，得到不同阈值下AF和CS与ALFF的相关性，如表1所示，随着k的增加，AF与ALFF的相关性不断提高，因此，消除噪声对FC的影响可改善AF对ALFF的预测效果。在不同阈值下，AF与ALFF的相关性均显著高于CS与ALFF的相关性，进一步证实自发性神经活动在FC通路上传递信息。

图2 全脑层面ALFF分布模式与AF（a）和CS（b）分布模式的空间相关性Fig.2 Spatial correlation of ALFF pattern with AF（a）and CS（b）patterns in the brain-wide

表1 全脑不同FC阈值下AF与ALFF的相关性和CS与ALFF的相关性比较Table 1 Comparison of the brain-wide spatial correlation of ALFF with AF and CS under different FC thresholds

2.2 基于DMN脑区层面验证AF对目标脑区ALFF的预测

考虑DMN脑区层面下的ALFF高于全脑均值［13］，且DMN脑区在静息态下比在认知任务负荷下的神经活动更活跃［14］，DMN是负责静息态下整合全脑信息的关键网络［15］，本研究用DMN脑区再次对假设进行验证，结果见表2。由表2知，DMN脑区的ALFF分布与160个脑区汇聚到DMN的AF分布显著相关，与全脑层面的结果一致。

表2 DMN脑区不同FC阈值下AF与ALFF的相关性和CS与ALFF的相关性比较Table 2 Comparison of the spatial correlation of ALFF with Pearson correlation-based AF and CS under different FC thresholds in the DMN

2.3 通过多元回归改进AF预测目标脑区ALFF

在对RS-fMRI进行FC分析时，大多采用线性相关系数估计FC，但考虑用线性相关系数估计的FC不仅包含区域之间独立的相关关系，还包含通过第三区域传递的信号，而多元回归是基于多个变量对单个变量进行预测的标准度量，可反映区域之间的FC关系，且使计算目标AF更加精准。本文采用标准多元线性回归（MATLAB中的regstats函数）系数对FC估计进行改进，并在全脑层面和DMN脑区层面用经多元回归改进后的AF预测目标脑区的ALFF，如图3所示，在全脑层面，AF与ALFF高度相关（r=0.940 6，p＜0.000 01），预测效果明显好于用线性相关系数估计FC时的预测效果（r=0.333 5，p＜0.000 01），改进后AF与ALFF的相关性显著高于改进前的相关性（FisherZ检验，z=15.769，p＜0.001 00）。用多元回归分析方法估计的CS与ALFF也呈高相关性（r=0.661 8，p＜0.000 01），但显著低于AF与ALFF的相关性（FisherZ检验，z=12.917，p＜0.001 00）。

如图4所示，在DMN脑区层面，AF与ALFF高度相关（r=0.955 8，p＜0.000 01），预测效果也明显好于用线性相关系数估计FC时的预测效果（r=0.416 8，p=0.014 2），改进后，AF与 ALFF 的相关性显著高于改进前的相关性（FisherZ检验，z=7.083，p＜0.001 00）。CS与 ALFF也高度相关（r=0.7873，p＜0.000 01），其相关性同样显著低于AF与ALFF的相关性（FisherZ检验，z=4.933，p＜0.001 00），与全脑层面基本一致。

为更直观地展示多元回归改进FC估计后的预测效果，绘制了ALFF、相关性分析方法下的AF和多元回归分析方法下的AF在全脑的分布图，如图5所示。图5中，每个节点表示一个脑区，节点的大小与ALFF或AF强度有关，强度越强，节点越大，不同的节点颜色表示不同的网络，其中红色表示DMN。可以看出，基于多元回归分析方法的AF（见图5（c））相比基于相关性分析方法的AF（见图5（b）），其分布与ALFF（见图5（a））的一致性更高。

图3 用多元回归改进后全脑层面AF（a）和CS（b）系数对比图Fig.3 Spatial correlation of ALFF pattern with multiple regression-based AF（a）and CS（b）patterns in the brain-wide

图4 用多元回归改进后DMN脑区层面AF（a）和CS（b）系数对比图Fig.4 Spatial correlation of ALFF pattern with multiple regression-based AF（a）and CS（b）patterns in the DMN

图5 低频振幅（a）、基于相关性分析方法的活动流（b）和基于回归分析方法的活动流（c）在160个脑区的分布图谱（轴状位）Fig.5 Axial demonstration of the maps of the ALFF（a），correlation-based AF（b），and regression-based AF（c）patterns in 160 ROIs

3 讨 论

已有研究表明，ALFF与FC（或FC强度）和任务激活密度存在一定的统计相关性，揭示ALFF、FC和“任务激活”具有一定的神经生理相关性［8-9，11，16］。猜测 ALFF 指标可能不仅代表脑区或体素的局部特征，还包含其他脑区通过FC通路传递的信息，反映脑网络内脑区间的神经信息交互。通过ALFF和FC量化的AF预测全脑层面的ALFF，进而验证静息态下脑区的自发性神经振荡体现脑网络内各脑区间的信息交互。

在基本假设的基础上，加入对FC的噪声消除处理，如果脑区的静息态神经活动确实沿FC通路进行传递，对FC的噪声进行过滤可提高AF对ALFF的预测准确率。结果表明，增加FC的阈值可提高预测准确率，进一步证实自发性神经活动在FC通路上进行了信息传递。

同时，对DMN脑区层面AF和ALFF之间相关性的研究证实，ALFF较为显著的区域集中在DMN［16］，且ALFF与FC密度的总体空间分布也在DMN脑区层面存在相关性［11］。在本研究中，AF在DMN脑区层面对ALFF的预测结果与在全脑层面的预测结果高度一致，对全脑和DMN脑区2个层面的研究表明，ALFF不只反映脑区的局部“振荡”，也反映通过FC通路实现的脑区间跨越式交互的结果；不只体现功能分离的特征量，也在一定程度上体现功能整合。提示在后续研究中，尤其是在将ALFF作为局部脑区特征指标进行认知或疾病等研究时，应考虑包含功能整合特性，以更精准地标记特征区域。

最后，用多元回归方法估计RS-fMRI中的FC，改善了AF对目标脑区ALFF的预测。与假设一致，在全脑和DMN脑区2个层面，用多元回归分析方法估计FC，其预测准确率有所提高，证明多元回归分析方法可隔离区域之间的影响，提高AF对目标脑区ALFF的预测精度。

本文用ALFF和FC的加权量定义的AF模型能够体现自发性神经振荡在脑网络内的信息交互，将这一概念应用于功能整合分析，有助于对脑自发活动和工作机理的理解。同时，探索AF与认知、情绪等心理行为特征的关系，应用AF模型进行认知过程或脑疾病病理机制的研究是未来研究的方向。本研究亦存在一定的局限性，研究中采用的FC不能估计脑区间的因果关系或影响作用关系，因此，基于FC的AF不能体现各脑区间AF的传输方向对结果的影响。后续研究可采用Granger因果分析［17］等有向连接分析方法对AF模型进行扩展研究。

4 结 论

研究发现，静息态下脑区的自发性神经振荡低频振幅（ALFF）体现脑区在FC通路上的信息交互。通过由ALFF与FC的加权和估计的AF可以预测ALFF的分布模式，用多元回归估计FC可改善预测效果。