恶性肿瘤合并HBV感染患者化疗后HBV再激活及相关高危因素分析

周建伟 林介军 张慧 朱方超 黄智铭

恶性肿瘤合并HBV感染患者化疗后HBV再激活及相关高危因素分析

周建伟 林介军 张慧 朱方超 黄智铭

目的 探讨恶性肿瘤合并HBV感染患者化疗后HBV再激活及相关高危因素。方法 选择经病理学检查确诊为恶性肿瘤且需化疗的患者78例，其中HBsAg阳性者（观察组）34例，HBsAg阴性者（对照组）44例。观察两组患者在化疗过程中HBV再激活的情况，对两组患者在治疗前与治疗后的肝功能指标进行比较，分析HBV再激活的影响因素。 结果 观察组患者出现HBV再激活9例（26.47%），化疗后肝功能损害发生率52.94%（18/34），高于对照组29.55%（13/44），差异有统计学意义（P＜0.05）。糖皮质激素、蒽环类药物为HBV再激活的独立危险因素（均P＜0.05或0.01）。 结论 恶性肿瘤合并HBV感染患者接受化疗时肝功能损害较HBV阴性者严重，存在HBV再激活的风险，激素与蒽环类的应用是HBV再激活的高危因素。

恶性肿瘤 化疗 再激活

化疗是恶性肿瘤最重要的治疗方法之一，但在化疗药物杀死肿瘤细胞的同时，也常引起正常的器官和细胞损伤，而肝损伤是最常见的表现。2008年我国人群中HBsAg阳性率高达7.18%，依此推算我国HBV携带者约有九千多万[1]。当恶性肿瘤患者合并HBV感染时，在化疗过程中更易出现肝功能损害及HBV再激活现象，甚至存在致命性危险。本文旨在探讨恶性肿瘤合并HBV感染患者化疗后HBV再激活及相关高危因素，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取温州市中心医院2014年5月至2015年12月接受化疗（包括术后辅助化疗）的恶性肿瘤患者78例，入院24h内均行病毒性肝炎血清学检测，HBV阳性（除外其他肝炎病毒感染）的肿瘤患者34例作为观察组，HBV阴性者44例作为对照组。其中观察组男14例，女20例，年龄27～52（40.17±12.32）岁；对照组男19例，女25例，年龄25～53（40.25±13.57）岁，两组性别、年龄差异均无统计学意义（均P＞0.05）。入组标准：经病理学诊断后有化疗指征的恶性肿瘤患者（包括术后辅助化疗）；第1次化疗前ALT、AST和TBil水平均低于正常参考范围上限的1.25倍；预期寿命均≥6个月。观察组除满足标准外，病毒血清学检查证实为HBV阳性，HBV-DNA定量低于检测下限。排除标准：合并其他类型病毒性肝炎；任何重症或未控制的全身性疾病；肝癌或恶性肿瘤肝脏转移；化疗前曾接受核苷酸、干扰素等抗病毒治疗。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 参照《现代肿瘤学》（第3版）[1]，按疾病选择相应的化疗方案及药物，所有患者接受全身静脉化疗≥4个周期，化疗药物包括环磷酰胺（CTX）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）、卡铂（CBP）、吉西他滨（GEM）、长春新碱（VCR）等，药物剂量依据患者的体表面积计算，根据患者AUC计算卡铂用量；化疗前1d和化疗后3～7d检测血常规、肝肾功能、HBV-DNA等；化疗期间患者出现明显HBV再激活和肝肾功能损伤、骨髓抑制等严重不良反应则给予护肝和抗病毒、粒细胞集落刺激因子等对症支持治疗，必要时适当推迟下次化疗时间；每化疗2个周期后复查CT及B超进行疗效评价。化疗方案见表1。

表1 恶性肿瘤患者化疗方案（例）

1.2.2 观测指标 化疗前1d和化疗后3～7d检测血常规、肝肾功能，观察组患者进行HBV-DNA定量检测，化疗期间注意观察并记录患者消化道及其他不良反应。

1.2.3 评价标准 HBV激活标准[2]：在化疗期间，如果患者的HBV-DNA水平明显升高，且大于或等于原来的10倍，则诊断为HBV再激活。肝脏损害的临床判定标准[3]：ALT、AST、TBil中的任意一项升高超过正常上限1.25倍以上认为存在肝损伤，记为0度；超过正常上限的2.5倍则为Ⅰ度肝损伤；超过正常上限的5倍则为Ⅱ度肝损伤；超过正常上限的10倍则为Ⅲ度肝损伤；超过正常上限的20倍则为Ⅳ度肝损伤。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件，计量资料以表示，两组比较采用t检验；计数资料以百分率表示，两组比较采用χ2检验；利用logistic多因素回归分析筛选独立的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HBV再激活情况分析 观察组在第4个周期化疗后，出现HBV再激活9例（26.47%），第1～4个化疗周期中出现HBV再激活者分别为1、3、7、9例，即随着化疗周期数的增加出现HBV再激活的人数逐渐上升，病毒定量在2.47×104～3.0×106GE/ml，对照组患者未出现HBV再激活的现象。

2.2 化疗4个周期后两组患者肝功能指标比较 见表2。

表2 化疗4个周期后两组患者肝功能指标比较

由表2可见，两组治疗前ALT、AST、TBil比较差异均无统计学意义（t=0.930、0.700、0.712，均P＞0.05）。治疗后，两组ALT、AST、TBil均高于治疗前，差异均有统计学意义（t=12.125、2.403、4.557、3.855、2.870、2.769，均P＜0.05），治疗后观察组ALT、AST高于对照组，差异均有统计学意义（t=3.493、2.015，均P＜0.05），TBil差异无统计学意义（t=0.897，P＞0.05）。

2.3 化疗4个周期后两组肝损伤程度比较 观察组出现肝损伤18例（52.94%），其中Ⅲ度肝损伤4例，Ⅱ度7例，Ⅰ度7例；对照组出现肝损伤13例（29.55%），其中Ⅱ度肝损伤5例，Ⅰ度8例，两组肝损伤发生率比较差异有统计学意义（χ2=4.384，P＜0.05）。

2.4 HBV再激活的影响因素分析

2.4.1 HBV再激活影响因素的单因素分析 将HBV是否再激活作为因变量，对年龄、性别、是否使用糖皮质激素、是否使用蒽环类药物、化疗方案和癌症种类等因素进行分析，结果显示，使用糖皮质激素、蒽环类药物与HBV再激活有关（均P＜0.05），详见表3。

表3 HBV再激活影响因素的单因素分析（例）

2.4.2 HBV再激活影响因素的多因素分析 将HBV是否再激活作为因变量，其中0=HBV未再激活，1= HBV再激活，对以上分析中出现阳性结果的项目进行多因素分析，赋值如下：是否使用糖皮质激素（0=否，1=是），是否使用蒽环类药物（0=否，1=是），变量纳入方法为“进入”，结果显示，糖皮质激素、蒽环类为独立危险因素（P＜0.05或0.01），见表4。

表4 HBV再激活影响因素的多因素分析

3 讨论

恶性肿瘤是目前我国因疾病而死亡的首要原因，且其发病率呈逐年上升趋势[4]，慢性乙型肝炎是我国最常见的传染病之一，肿瘤合并HBV感染的患者数量不断增多。临床中发现当恶性肿瘤患者合并有HBV感染时，在化疗过程中更容易出现肝功能损害及HBV再激活现象，据报道HBV再激活现象的发生率可高达50%，如果不及时进行治疗，严重者可出现肝功能衰竭，甚至导致患者死亡[5]。

本研究中化疗前观察组与对照组中均未见肝功能异常的病例。化疗4个周期后，两组ALT、AST水平较化疗前增高,说明化疗可以引起肝功能损伤。而化疗后观察组ALT、AST水平较对照组升高更明显，提示化疗对观察组肝功能的损伤更加明显。在化疗过程中，观察组发生不同程度肝损伤18例（52.94%），而对照组13例（29.55%），差异有统计学意义，进一步提示化疗导致观察组肝损伤的程度高于对照组。两组TBil治疗前后差异无统计学意义，均无明显黄疸表现，肝损伤患者的症状主要是无典型症状的肝炎。在出现肝功异常后及时进行拉米夫定护肝治疗，治疗后的第2个月，患者肝功能损害现象明显好转。

本研究化疗4个周期后，观察组出现HBV再激活9例（26.47%），随着化疗周期数的增多出现HBV再激活的病例逐渐上升，说明化疗可引起肿瘤患者出现HBV再激活情况，蒽环类与HBV激活明显相关。化疗药物引起HBV再激活的原因尚不完全明确，有学者研究可能与患者的病毒状态及使用皮质类固醇类、蒽环类或利妥昔单抗药物、HBV基因型和基因突变等因素相关[6]。患者的病毒含量及其自身HBV的携带状态是导致病毒激活现象的重要因素，而Steinburg等[7]的研究提示细胞毒类化疗药物和服用皮质类固醇药物更易活化这种HBV突变基因，从而导致病毒出现再活化,引起肝损伤，此类毒株导致的肝损伤较野生型株更为严重。蒽环类药物能够增加患者机体内HBV-DNA含量，从而可以为其激活提供应答元件。HBV感染患者罹患肝癌等癌症风险增加[8]。

在临床中，为降低化疗引起HBV再激活情况及减轻肝损伤，对HBV感染的肿瘤患者，则在密切监测HBV-DNA、肝功能及乙肝抗原、抗体指标的情况下谨慎地进行抗肿瘤治疗，一旦发现HBV-DNA水平升高，即在ALT升高前行抗病毒治疗。

[1]周丽琴,尤建飞,吕时铭.586例乙肝病毒携带产妇乳汁HBV-DNA的检测及分析[J].浙江医学,2005,27(11):816-817.

[2] Hoofnagle J H.Reactivation of hepatitis B[J].Hepatology,2009, 49(3):156-165.

[3] 庞桦进.肝动脉化疗栓塞术对乙肝病毒再激活的影响及拉米夫定对乙肝病毒再激活的作用[D].南方医科大学,2012:32-33.

[4] 张晓,周琴,陈清,等.2003-2007年中国恶性肿瘤发病率水平的聚类分析[J].中国肿瘤,2013,22(1):15-16.

[5] Onozawa M,Hashino S,Izumiyama K,et al.Progressive disappearance of anti-hepatitis B surface antigen antibody and reverse seroconversion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with previous hepatitis B virus infection [J].Transplantation,2005,79:616-619.

[6] 刘峰辉,樊青霞,秦艳茹,等.肿瘤化疗后乙型肝炎病毒再激活相关肝损伤防治进展[J].肿瘤基础与临床,2010,23(6):544-546.

[7] Steinburg J L.The reinvoeation of HBV during the ehemotherapy of patients with solid tumor[J].Med Virol,2000,60(3):249-255.

[8] 李进,刘妍,戴久增,等.乙型肝炎病毒X蛋白转录抑制抑癌基因p53表达的研究[J].中华实验和临床病毒学杂志,2006,21(1):26-29.

Risk factors of HBV reactivation in HBV-infected patients with malignant tumor undergoing chemotherapy

ZHOU Jianwei,LIN Jiejun,ZHANG Hui,et al.Department of Gastroenterology,Wenzhou Central Hospital,Wenzhou 325000,China

Malignant neoplasms Chemotherapy Reactivate

2017-01-07）

（本文编辑：马雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.14.2017-51

325000 温州医科大学定理临床学院/温州市中心医院消化内科（周建伟、林介军、张慧、朱方超）；温州医科大学附属第一医院消化内科（黄智铭）

黄智铭，E-mail：13706658620@126.com

【 Abstract】 Objective To investigate the risk factors of HBV reactivation in HBV-infected patients with malignant neoplasms undergoing chemotherapy. Methods Seventy eight patients with malignant tumors undergoing chemotherapy, including 34 patients with positive HBsAg(study group)and 44 patients with negative HBsAg(control group),were enrolled in the study.The reactivation of HBV during chemotherapy was observed;the liver function indicators were measured before and after treatment and compared between two groups.The risk factors related to HBV reactivation were analyzed. Results HBV reactivation occurred in9 cases(26.47%)of study group.The incidence of liver injury after chemotherapy was 52.94%(18/34), which was higher than that of control group(29.55%,13/44),the difference was statistically significant(P＜0.05).The administration of glucocorticoids and anthracycline drugs was a risk factor of HBV re-activation in HbsAg-positive patients. Conclusion Liver damage during chemotherapy is more serious in cancer patients with HBV infection,and the use of steroids and anthracyclinesincreased the risk of HBVreactivation in those patients.