依那普利、美托洛尔预防蒽环类药物心脏毒性所致心律失常的临床研究

陈存茂 唐方明 江珠 陈冠鹏 莫淑芬 苏鑫儒

【摘要】 目的：探讨依那普利、美托洛尔预防蒽环类药物心脏毒性所致心律失常的临床效果。方法：选择2018年1月-2019年6月本院收治的160例乳腺癌患者为研究对象。利用随机数字表法将其分为对照组（常规营养心肌）、研究1组（依那普利）、研究2组（美托洛尔）以及研究3组（依那普利+美托洛尔），各40例。记录并比较各组患者第2、4、6个疗程末发生心律失常、心电图异常及心肌酶谱异常的情况，比较各组临床治疗效果。结果：第4、6个疗程末，各研究组频发性室性早搏、成对室性早搏、短阵室性心动过速的发生率均低于对照组，且研究3组频发性室性早搏、成对室性早搏、短阵室性心动过速的发生率均低于研究1组和研究2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。第4、6个疗程末，各研究组ST-T段改變、P-R间期延长发生率均低于对照组，且研究3组心电图ST-T段改变、P-R间期延长发生率低于研究1组和研究2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。第4、6个疗程末，各研究组的CK、CK-MB指标异常发生率均低于对照组，且研究3组的CK、CK-MB指标异常发生率低于研究1组和研究2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。各研究组的临床总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;研究3组的临床总有效率高于研究1组和研究2组，差异均有统计学意义（P<0.05）;研究

1组与研究2组的临床总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：对于蒽环类药物心脏毒性所致心律失常，依那普利、美托洛尔均可降低心律失常及心肌损伤风险，但两者联合治疗的效果更为理想。

【关键词】 蒽环类 心律失常 依那普利 美托洛尔

Clinical Study of Enalapril and Metoprolol in the Prevention of Arrhythmia Caused by Cardiotoxicity of Anthracycline Drugs/CHEN Cunmao， TANG Fangming， JIANG Zhu， CHEN Guanpeng， MO Shufen， SU Xinru. //Medical Innovation of China， 2020， 17（11）： 031-036

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Enalapril and Metoprolol in the prevention and treatment of arrhythmia caused by cardiotoxicity of anthracycline drugs. Method： A total of 160 breast cancer patients admitted to our hospital from January 2018 to June 2019 were selected as the study subjects. They were divided into control group （conventional trophic myocardium）， study group 1 （Enalapril）， study group 2 （Metoprolol） and study group 3 （Enalapril + Metoprolol） according to the drugs used， 40 cases in each group. The occurrence of arrhythmia， abnormal electrocardiogram and abnormal myocardial enzyme spectrum at the end of the 2， 4 and 6 course of treatment in each group was recorded and compared. The clinical therapeutic effects of the two groups were compared. Result： At the end of treatment 4 and 6， the incidence rates of frequent ventricular premature beats， paired ventricular premature beats and short array ventricular tachycardia in each study group were all lower than those in the control group， and the incidence rates of frequent ventricular premature beats， paired ventricular premature beats and short array ventricular tachycardia in study group 3 were lower than those in study group 1 and study group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. At the end of treatment 4 and 6， the incidence of ST-T segment changes and P-R interphase prolongation were lower in each study group than those in the control group， and the incidence of ST-T segment changes and P-R interphase prolongation in study group 3 were lower than those in study group 1 and study group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. At the end of treatment 4 and 6， the abnormal incidence of CK and CK-MB indexes in each study group were lower than those in the control group， and the abnormal incidence rate of CK and CK-MB in study group 3 were lower than those in study group 1 and study group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total clinical efficiency of each study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total clinical efficiency of study group 3 was higher than those of study group 1 and study group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total clinical efficiency of study group 1 and study group 2 was compared， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： For arrhythmias caused by cardiac toxicity of anthracyclines， both Enalapril and Metoprolol can reduce the risk of arrhythmia and myocardial injury， but the combination of them is more effective.

[Key words] Anthracycline Arrhythmias Enalapril Metoprolol

First-authors address： Zhanjiang Agricultural Reclamation Second Hospital， Zhanjiang 524272， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.11.008

目前，蒽環类抗肿瘤药，如表柔比星、吡柔比星等是抗乳腺癌化疗方案中经典细胞毒类药物，可使部分乳腺癌患者长期生存率增至70%以上[1]。但由于此类药物具有潜在心脏毒性，患者在化疗后可发生不同程度心肌损伤、心律失常症状，严重限制其临床应用[2-3]。依那普利为ACEI类药物，通过降低血管紧张素Ⅱ的生成，减轻心脏后负荷以达到心脏保护的目的[4-5]。美托洛尔为β受体阻滞剂，可以降低心率及异位起搏点频率，消除心室壁异常节段收缩功能，因此具有较好的抗心律失常作用[6-7]。本研究现以本院拟行含多柔比星化疗方案的乳腺癌患者为研究对象，探讨依那普利、美托洛尔对于预防蒽环类药物心脏毒性的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月-2019年6月本院收治的160例乳腺癌患者为研究对象。纳入标准：（1）病理结果确诊为乳腺癌;（2）年龄18～70岁;（3）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～1分;（4）无心脏病史;（5）血常规、心电图、心脏彩超、心肌酶谱及肝肾功能正常。排除标准：（1）治疗药物过敏者;（2）孕期、哺乳期女性。利用随机数字表法将患者分为对照组（常规营养心肌）、研究1组（依那普利）、研究2组（美托洛尔）以及研究3组（依那普利+美托洛尔），各40例。患者及其家属已经签署知情同意书，研究已经通过医院伦理委员会审批。

1.2 方法 患者均给予注射用盐酸表柔比星[生产厂家：辉瑞制药（无锡）有限公司，批准文号：国药准字H20000496，规格：10 mg]100 mg/m2，1次/d，

静脉滴注;氟尿嘧啶注射液（生产厂家：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31020593，规格：10 mL︰0.25 g）500 mg/m2，1次/d，静脉滴注;注射用异环磷酰胺（生产厂家：广东岭南制药有限公司，批准文号：国药准字H20057626，规格：1.0 g）600 mg/m2，1次/d，静脉滴注。化疗前1 d，对照组常规营养心肌治疗;在对照组基础上，研究1组予以马来酸依那普利片（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H32022378，规格：10 mg）口服，5 mg/d;

研究2组予以酒石酸美托洛尔片（生产厂家：阿斯利康制药有限公司，批准文号：国药准字H32025390，规格：50 mg）口服，25 mg/d;研究

3组予以依那普利5 mg/d+美托洛尔25 mg/d联合治疗。3周为1个治疗周期，各组均治疗6个周期。

1.3 观察指标及判定标准 （1）采用24 h心电图记录各组患者第2、4、6个疗程末频发性室性早搏、成对室性早搏、短阵室性心动过速以及ST-T段改变（包括ST抬高、降低，T波低平或倒置等）、P-R间期延长情况。（2）记录各组患者化疗前、化疗第2、4、6个疗程末血浆心肌酶谱：CK、CK-MB情况[8]，CK正常范围18～198 U/L，CK-MB正常范围0～24 U/L，超出此范围视为异常。（3）比较各组的临床疗效。疗效评价标准如下，显效：频发室性早搏数量降低≥70%;成对室性早搏数量降低≥80%;短阵室性心动过速数量降低≥90%;心功能改善情况≥Ⅱ级或心功能为Ⅰ级，无心律失常体征或临床症状。有效：频发室性早搏数量降低≥70%或连发降低≥90%;心功能改善情况Ⅰ级或尚未达到心功能Ⅰ级，心律失常症状或临床体征有所减轻。无效：达不到上述标准甚至加重[9-10]。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与各研究组患者一般资料比较 对照组与各研究组患者的年龄分段、病例分期、ECOG评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 各组不同化疗时间段早搏及心动过速情况比较 第4、6个疗程末，各研究组频发性室性早搏、成对室性早搏、短阵室性心动过速的发生率均低于对照组，且研究3组频发性室性早搏、成对室性早搏、短阵室性心动过速的发生率低于研究1组和研究2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究1组和研究2组频发性室性早搏、成对室性早搏、短阵室性心动过速的发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 各组不同化疗时间段ST-T、P-R情况比

较 第4、6个疗程末，各研究组心电图ST-T段改变、P-R间期延长发生率均低于对照组，且研究3组心电图ST-T段改变、P-R间期延长发生率低于研究1组和研究2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究1组和研究2组心电图ST-T段改变、P-R间期延长发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 各组不同化疗时间段心肌酶谱异常情况比

较 第4、6个疗程末，各研究组的CK、CK-MB指标异常发生率均低于对照组，且研究3组的CK、CK-MB指标异常发生率低于研究1组和研究2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究1组和研究2组的CK、CK-MB指标异常发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.5 各组临床疗效比较 研究1组、研究2组、研究3组的临床总有效率分别为67.50%、65.00%、90.00%，均高于对照组的37.50%，差异均有统计学意义（字2=7.22、6.05、23.85，P<0.05）;研究3组的临床总有效率高于研究1组和研究2组，差异均有统计学意义（字2=6.05、7.17，P<0.05）;研究1组与研究2组的临床总有效率比较，差异无统计学意义（字2=0.06，P>0.05）。见表5。

3 讨论

近年来，随着我国生活习惯、饮食结构及人口老龄化的改变，我国乳腺癌的发病率呈现上升趋势[11-13]。对于中晚期或术后辅助治疗，化疗仍是改善患者预后，延长患者生存周期的主要手段。蒽环类药物属于广谱抗癌药物，临床治疗效果较好，但因其特有的心脏毒性，为肿瘤患者化疗增加潜在用药风险，一定程度限制其临床应用[14-15]。有研究表明，心肌细胞在受损过程中，大量特有活性酶和及蛋白析出[16-18]，故临床常用心肌损伤标志物对心脏损伤程度进行评价，如活性极为灵敏的cTnI，或CK-MB等心肌酶谱。在本研究中，随着化疗的进展，各研究组及对照组心肌酶谱的异常发生率均呈逐渐升高的趋势，提示各研究组及对照组患者均存在一定程度蒽环类心脏毒性;第4、6个疗程末，各研究组的CK、CK-MB指标异常发生率均低于对照组，且研究3组的CK、CK-MB指标异常发生率低于研究1组和研究2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究1组和研究2组的CK、CK-MB指标异常发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。提示依那普利及美托洛尔均能起到一定程度抗心肌损伤作用，两者并未见明显区别，但联合用药的效果更为理想。

除心肌酶谱外，心电图亦是评估心脏损伤后心肌细胞电生理的首选无创性工具，尤其是各種心律失常（比如频发性室性早搏、成对室性早搏、短阵室性心动过速等），常见缺血性ST-T段改变，P-R间期延长。有研究显示，P-R间期延长发生率与蒽环类累计剂量呈正相关[19]，这与本研究结果较为一致。在本研究中，第4、6个疗程末，研究组心电图指标异常发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），且研究3组心电图异常发生率均低于研究1组和研究2组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示依那普利联合美托洛尔对于蒽环类所致心电图异常指标改善效果更为理想。本研究中，研究1、2、3组的临床总有效率分别为67.50%、65.00%、90.00%，均高于对照组的37.50%，差异均有统计学意义（P<0.05）;研究3组的临床总有效率高于研究1组和研究2组，差异均有统计学意义（P<0.05）;研究1组与研究2组的临床总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。提示依那普利及美托洛尔均可以显著降低蒽环类药物所致频发室性早搏、室性早搏或短阵室性心动过速发生风险，这与文献[20]研究结果较为一致。

综上所述，对于蒽环类药物心脏毒性所致心律失常，依那普利、美托洛尔均可降低心律失常及心肌损伤风险，但两者联合治疗的效果更为理想。但由于本研究纳入患者数量较少，且并未以患者临床终点作为评价指标，存在一定局限性，还需进大样本前瞻性研究进一步证实。

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（收稿日期：2019-12-27） （本文编辑：姬思雨）