肠脂肪酸结合蛋白对新生儿坏死性小肠结肠炎诊断价值的系统评价

门光国 王丽丽 王凤敏 崔英波

肠脂肪酸结合蛋白对新生儿坏死性小肠结肠炎诊断价值的系统评价

门光国 王丽丽 王凤敏 崔英波

目的 系统评价肠脂肪酸结合蛋白（i-FABP）对新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）的诊断价值。方法 利用PubMed、EMBASE、万方数据等数据库搜索潜在相关的研究，并对文献进行诊断试验质量评价-2（QUADAS-2）评价。计算纳入研究的合并灵敏度、特异度、阳性似然比（PLR）、阴性似然比（NLR）、诊断比值比（DOR），并绘制SROC曲线用于总体性能的评估。 结果共纳入7项研究。合并的灵敏度、特异度、PLR、NLR、DOR和AUC分别为0.70（95%CI：0.60～0.79）、0.89（95%CI：0.84～0.94）、5.33（95%CI：3.42～8.31）、0.39（95%CI：0.29～0.52）、17.11（95%CI：8.36～34.99）和0.8795。 结论 i-FABP在诊断NEC方面是一种有前途的生物标志物，其特异度和DOR均较高。

肠脂肪酸结合蛋白 坏死性小肠结肠炎 诊断准确性 系统评价

坏死性小肠结肠炎（NEC）是一种常见的新生儿疾病，可导致早产儿生长发育异常；特别是早产儿，具有较高的发病率和病死率[1]。早期NEC缺乏特异性的临床表现，其症状与败血症等一些常见疾病没有明显的差异，诊断较为困难。由于多数血清生物学指标与疾病的严重程度不平行，因此可信度不高；此外，典型的腹部影像表现很短暂，部分患儿或许不会出现。近几十年来，专家学者们研究了一些生物标志物，包括上皮组织损伤的标记、平滑肌损伤、炎症以及病原体的入侵等，但效果不佳。肠脂肪酸结合蛋白（i-FABP）是一种分子量很小的可溶性蛋白，主要分布在小肠黏膜绒毛细胞中，在小肠缺血受损早期即可因细胞通透性增加而迅速进入血循环中[2]。i-FABP可以通过肾小球过滤，肾排泄部分约占28%，半衰期为11min[3]。因此，血i-FABP水平可以反映肠上皮细胞的损伤程度，有可能成为早期诊断NEC的生物标志物。目前已有研究对i-FABP作为NEC的早期检测标志物及预测因子进行评估，但在单一研究中的病例数较少。为了进一步探讨i-FABP能否作为NEC早期诊断的潜在标志物，笔者作了系统评价，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 参照系统综述与荟萃分析优先报告的条目（PRISMA）[4]进行系统评价和Meta分析。在PubMed、EMBASE、Cochrane、万方数据、中文知网等数据库检索2016年6月前发表的英文和中文文献。英文检索策略：“necrotizing enterocolitis”AND“diagnosis”AND“fattyacid-binding protein”；中文检索策略：“坏死性小肠结肠炎”和“诊断”和“脂肪酸结合蛋白”。文献的纳入标准：病例对照或前瞻性的队列研究；评价血i-FABP作为诊断NEC的特征；研究对象是新生儿，包括早产儿和足月儿；对NEC的诊断有详细说明，包括腹部症状、全身表现和影像学发现；要有Bell分期，NEC 2或3期；有足够的数据来计算灵敏度和特异度。排除标准：未对NEC诊断及分期进行说明；缺少相应的腹部症状、临床表现及影像学资料；以尿i-FABP为诊断NEC特征者。共检索到163篇文献，经筛选、剔除后，共有7篇文献复核纳入标准，文献筛选流程见图1。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选 为了使文献尽可能全面，在检索数据库过程中没有使用任何过滤方法。阅读所有检索出的文献标题和摘要以确定其相关性，如果标题、摘要不清楚，则审查全文；筛选确定文献的参考文献也要逐条审查，以免漏掉相关研究。如果不同的文献包含了同一项研究，则取其最大病例数的数据。标题和摘要的筛选由2位研究者独立地完成，当意见不一致时，由全体作者协商，按照少数服从多数的原则决定。

1.2.2 质量评估 由2位研究者独立对纳入文献进行质量评估；意见不一致时，由全体研究者协商，按照少数服从多数的原则决定。质量评估采用诊断试验质量评价-2（QUADAS-2）完成[5]。QUADAS-2主要包括4个部分：（1）病例的选择；（2）待评价试验；（3）金标准；（4）病例流程和进展情况。对每项研究偏倚、相关风险进行分析并评级，可分为低风险、高风险和不明确的风险。

1.3 统计学处理 应用RevMan 5.3、Meta-DiSc1.4统计软件。各项研究间的异质性建议采用I2检验，P＞0.05为无明显异质性。采用Spearman相关系数分析检验可能的阈值效应。计算合并的灵敏度、特异度、阳性似然比（PLR）、阴性似然比（NLR）、诊断比值比（DOR）等，以评价血i-FABP对NEC的诊断价值。绘制SROC曲线用于评价性能的诊断测试。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献特征 纳入的7篇文献特征及每项研究确定的最佳临界值，见表1。从文献中提取血i-FABP诊断NEC的真阳性、假阳性、假阴性、真阴性的例数及灵敏度、特异度、PLR和NLR，相关数据见表2。

2.2 QUADAS-2评价结果在病例选择偏倚方面，5项研究类型是病例对照[1，6，8-10]。多数研究明确陈述了NEC的诊断标准和Bell分期标准；最终的诊断结果与i-FABP无关。仅有3项研究在适用性上存在低风险的偏差和相关性[1，7，11]，纳入文献的QUADAS-2评价结果见图2。

2.3 血i-FABP诊断NEC的系统评价结果 诊断阈值的分析结显示，Spearman相关系数为0.786（P=0.036）。合并灵敏度、特异度、PLR和NLR分别为0.70（95%CI：0.60～0.79）、0.89（95%CI：0.84～0.94）、5.33（95%CI：3.42～ 8.31）和0.39（95%CI：0.29～0.52）；其I2值分别为40.0%（P=0.124）、0.00%（P=0.448）、0.0%（P=0.637）和 0.0%（P=0.607），表明本项Meta分析无明显异质性。合并DOR、AUC分别为17.11（95%CI：8.36～34.99）和0.8795。7项研究种血i-FABP诊断NEC的各项参数的森林图和SROC曲线，见图3。

3 讨论

当肠道黏膜受到损伤时，i-FABP释放到血液中，它是缺血和再灌注引起黏膜损伤[12]、低流量和NEC[13]的一个敏感标记。本项Meta分析的7项研究探讨了血i-FABP在NEC诊断中的潜在价值，结果显示血i-FABP具有良好的诊断价值，灵敏度、特异度分别为0.70、0.89，但漏诊率相对较高（30%）。SROC曲线的AUC为0.8795，提示血i-FABP可作为诊断NEC的潜在生物标志物。合并的PLR为5.33，表明NEC患者血i-FABP升

高的可能性是非NEC患者的5.33倍；合并的NLR为0.39，表明低水平i-FABP患者中有39%可能是假阴性，这不能排除大多数NEC，易出现漏诊，原因可能是坏死的小肠不再释放i-FABP进入循环[14]。因此，血i-FABP可以结合其他参数如临床特征、放射照片等进行NEC诊断。

表1 纳入文献的特征

表2 血i-FABP诊断NEC的相关数据

图2 纳入文献QUADAS-2评价结果

图3 血i-FABP诊断NEC的森林图和SROC曲线

本项系统评价首次对目前所有发表的研究血i-FABP诊断NEC的价值作了归纳总结，但也存在一些局限性。（1）本研究纳入的7项研究确定的最佳临界值不同，可能是作者根据各自研究类型及ROC定义了最佳临界值。不能确定最佳临界值是本项Meta分析的不足；笔者将进一步研究并确定临界值，以提供最佳诊断准确度。（2）纳入文献数量及病例数均较少，仍需更多的质量比较和验证。（3）未能纳入中、英文以外的语种发表的研究，结果可能会出现偏倚。

综上所述，血i-FABP有希望成为诊断NEC的生物标志物。目前检测i-FABP的技术主要有ELISA、放射免疫测定法，在大多数机构中是简单、易于操作的。

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Diagnostic value of intestinal fatty-acid-binding protein in newborn necrotizing enterocolitis:a systematic review

MEN Guangguo，WANG Lili，WANG Fengmin，et al.Department of Neonatology,Ningbo Wemen&Childen's Hospital,Ningbo 315012,China

Intestinal fatty-acid-binding protein Necrotizing enterocolitis Diagnostic accuracy Systematic review

2017-02-11）

（本文编辑：陈丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.14.2017-254

315012 宁波市妇女儿童医院新生儿科（门光国、王凤敏、崔英波）；山东省东阿县人民医院儿科（王丽丽）

门光国，E-mail：qingpingguo911@163.com

【 Abstract】 Objective To evaluate the application of intestinal fatty-acid-binding protein(i-FABP)in the diagnosis of newborn necrotizing enterocolitis (NEC). Methods A comprehensive literature search was performed from PubMed and EMBASE and Wanfang data to identify relevant studies.QUADAS-2 tool was used to assess the quality of the included studies. The sensitivity,specificity,positive likehood ratio(PLR),negative likehood ratio(NLR),diagnostic odds ratio(DOR),summary receiver operating characteristic curve(SROC)and AUCwere used to evaluate the overall diagnostic performance of i-FABP for NEC.Results Sevenstudies were included.The pooledsensitivity,specificity,PLR,NLR,DOR and AUC of i=FABP for diagnosis of NEC were 0.70(95%CI:0.60-0.79),0.89(95%CI:0.84-0.94),5.33(95%CI:3.42-8.31),0.39(95%CI:0.29-0.52),17.11(95%CI: 8.36-34.99)and 0.8795. Conclusion Plasma i-FABP is a promising biomarker in the diagnosis of NEC with high specificity and DOR.