枸橼酸与肝素在连续性肾脏替代治疗抗凝中的安全性比较*

肖仁威，钟小婷，农凌波

(1.英德市人民医院重症医学科，广东清远513000；2.广州医科大学第一附属医院重症医学科，广东广州510100)

连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是通过弥散或对流进行溶质交换和水分清除的血液净化治疗，是各类急危重病救治重要的器官支持措施。抗凝是保证CRRT顺利的重要环节。凝血导致更换滤器不仅会增加治疗成本，达不到预计治疗效果，而且也会导致患者血容量的丢失从而加重病情[1]。而过度抗凝又会导致出血风险的增加。局部枸橼酸抗凝因其理论不影响凝血功能，安全性高，近年来备受推崇[2]。但枸橼酸与肝素在CRRT抗凝中的安全性是否存在差异一直是争论的要点[3-5]。本文通过对比两者在滤器寿命、非正常下机事件以及出血事件的发生情况，来评价两者的安全性是否存在差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015-09—2016-06间于广州医科大学第一附属医院ICU行CRRT治疗的64例患者作为研究对象，随机分为普通肝素组（32例）和枸橼酸组（32例）。

1.2 入组标准

（1）患者均采取连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）模式。（2）无肝衰竭、高乳酸血症、明显出血等肝素或枸橼酸使用禁忌。（3）患者行CRRT原因均为氮质血症、清除肌酐、液体管理、清除炎症介质等。排除因中毒、高热等原因行CRRT的患者。（4）患者行CRRT前凝血功能无特殊异常：活化部分凝血活酶时间APTT＜45秒，凝血酶原时间PT＜20秒，100×109/L＜血小板PLT＜400×109/L。

1.3 CRRT方法

1.3.1 CRRT机器参数：均采用股静脉留置艾贝尔双腔导管建立血管通路。采用百特Aquarius CRRT机，聚飒膜血滤器AV600，置换液流速为2300 mL/h，100%前稀释，血泵速度均为180 mL/min。

1.3.2 置换液配方：肝素组：生理盐水2 500 mL，水1 000 mL，5%葡萄糖注射液100 mL，10%氯化钾注射液0～14 mL，25%硫酸镁注射液3.2 mL，10%葡萄糖酸钙注射液30 mL，5%碳酸氢钠另外泵入。枸橼酸组：生理盐水2900mL，5%葡萄糖100mL，灭菌注射用水1 000 mL，25%硫酸镁3.2 mL，5%碳酸氢钠100～200 mL，10%氯化钾0～14 mL，10%葡萄糖酸钙注射液单独泵入。1.3.3 抗凝方案：肝素组：首剂10～20 mg（20U/kg，之后每h追加2.5～5.0 mg，以维持APTT在55～65 s。枸橼酸组：在血管通路的动脉端输注3%枸橼酸三钠溶液 (费森尤斯卡比广州医疗用品有限公司)，使用滤器后Ca2+浓度维持在0.30～0.45mmol/L为目标，调整枸橼酸输注速度；以体内Ca2+浓度0.05～1.10 mmol/L为目标，调整葡萄糖酸钙速度。

1.4 观察指标

（1）滤器凝血情况：0级:无肉眼可见凝血。I级:滤器数条纤维凝血；II级:滤器一半纤维凝血；III级:血滤器大部分纤维凝血。大于等于Ⅱ级凝血或者CRRT时间达到24h要下机，记录滤器使用寿命、非正常下机（CRRT时间＜12h）数量及原因。（2）记录两组任何部位出血事件、输血事件发生数量。

1.5 统计学方法

应用SPSS 17.0进行统计学分析，计量资料需进行正态检验，组内比较采用配对t检验，组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

64例患者行89次CRRT，两组患者在ApacheII评分上无统计学差异。其中普通肝素组（32例/47次CRRT）和枸橼酸组（32例/42次CRRT）。男性35例，女性29例，平均年龄为54岁。原发病为肺部感染54例，其余为肺外因素的脓毒症休克、急性肾衰竭、心功能不全、结缔组织病等。

2.2 滤器使用寿命

肝素组平均滤器使用寿命为（18.1±6.8）h，枸橼酸为（20.2±7.5）h，两组在滤器寿命上差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 肝素与枸橼酸在滤器使用寿命上的比较（±s）

表1 肝素与枸橼酸在滤器使用寿命上的比较（±s）

组别肝素组枸椽酸组CRRT次数47 42 ApacheII评分14.2±4.8 16.0±5.3滤器凝血情况（例）0级29 33 I级11 6 II级III级53 20滤器寿命（0～24h）18.1±6.8 20.2±7.5

2.3 非正常下机事件

肝素组共发生17例次非正常下机事件，占总例次的36.2%。明显高于枸橼酸组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 肝素与枸橼酸在非正常下机事件的比较

2.4 出血事件

肝素组共8人发生13例出血事件，出血事件人数比例25.0%，事件比例27.7%。远高于枸橼酸组4人共5例出血事件，出血事件人数比例12.5%，事件比例11.9%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 肝素与枸椽酸在出血事件的比较

3 讨论

CRRT的抗凝选择一直是CRRT争论的焦点。CRRT抗凝剂选择原则是CRRT正常运行下的最小剂量的抗凝剂，且不影响膜的生物相容性，安全性高，尽量避免出血事件的发生。CRRT普遍采用全身肝素抗凝，但因肝素抗凝导致出血风险增加，近年来越来越多学者对肝素抗凝的权威地位提出质疑［6］。

枸橼酸通过螯合钙离子降低体外血离子钙浓度，阻断凝血酶原转变为凝血酶，从而起到抗凝作用［4］。在体外血液回到体内之前，只要补充离子钙至正常水平即可立即恢复正常的凝血功能，因此枸橼酸理论上并不影响患者全身凝血功能，对于存在出血风险的患者来说理论上更安全。本研究在对比非正常下机事件发现肝素组共发生17例次非正常下机事件，明显高于枸橼酸组10例。而由滤器凝血造成强制下机是主要原因。而在出血事件的比较上，肝素组共8人发生13例出血事件，远高于枸橼酸组4人共5例出血事件，其出血事件发生比例肝素组是枸橼酸组的近2倍，这与临床上肝素造成恶性出血事件甚至危及患者生命的事实相符。

有报道指出枸橼酸能够提高滤器的组织相容性，延长透析器寿命[7]。但在本研究中，肝素组平均滤器使用寿命为（18.1±6.8）h，枸橼酸为 （20.2±7.5）h，两组在滤器寿命上差异无统计学意义（P＞0.05）。出现该结论可能因为临床上一次CRRT限定为24h，超过24h认为膜的吸附能力明显下降从而影响CRRT效果，且CRRT上机时间过长容易对患者肾脏本身恢复产生影响。故本试验在滤器寿命＜24h之内未发现两者差异并不能证实两者确实存在差异，下一步试验应当设计一直进行CRRT直到滤器凝血强制下机为止，记录此为滤器寿命时间然后加以对比。

综上所述，枸橼酸在出血事件、非正常下机事件上确实优于肝素，但在滤器使用寿命上未发现统计学差异，表明枸橼酸抗凝确实在安全性上优于肝素。由于本研究为单中心、小样本的临床研究，该结论尚待更完善的多中心大样本临床试验加以证实。

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