合成E-10-羟基-2-癸烯酸的新方法

奉 强, 韩 涛, 涂碧玉, 何 冰, 李仲辉, 张小玲*

(1.成都师范学院 a. 化学与生命科学学院; b. 功能分子研究所，四川 成都 611130)

·研究简报·

合成E-10-羟基-2-癸烯酸的新方法

奉 强1a,1b, 韩 涛1a,1b, 涂碧玉1a, 何 冰1a,1b, 李仲辉1b, 张小玲1b*

(1.成都师范学院 a. 化学与生命科学学院; b. 功能分子研究所，四川 成都 611130)

以1，8-辛二醇(1)为起始原料，经4步反应合成了(E)-10-羟基-2-癸烯酸，其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。考察了乙酰氯、缚酸剂种类及其用量[r=n(1) ∶n(乙酰氯)∶n(缚酸剂)]对8-乙酰氧基-1-辛醇(2)收率的影响以及反应温度、三乙胺滴加温度、低温停留时间对8-乙酰氧基辛醛(3)收率的影响。结果表明：以三乙胺为缚酸剂，r=1.0 ∶1.1 ∶2.0时，2产率达78%；反应温度为-65 ℃、三乙胺滴加温度低于-50 ℃、低温反应3 h， 3产率达97%。

1,8-辛二醇;E-10-羟基-2-癸烯酸; Swern 氧化; 合成

(E)-10-羟基-2-癸烯酸(5)，又名王浆酸，具有抗菌消炎、抑制病毒感染、预防老年病以及强壮机体等多种生理效应[1-6]，在食品和医药工业中有着广泛应用。获得5主要有两个途径：从天然蜂王浆中提取和化学合成。蜂王浆本身价值很高，其中5的含量仅为1.4～2.0%，因此天然王浆酸极其昂贵，目前仅限于从衰败的蜂王浆中提取，产量极其有限。鉴于其广泛用途，研究人员一直在探索开发化学法合成5。

国内外报道多种合成5的方法,按反应类型主要分为以下几种[7-13]： (1)格氏试剂合成法，本方法反应剧烈，操作危险，且缩醛氧化步骤使用三氧化铬-硫酸体系，导致重金属离子残留和污染环境； (2)Knoevenagel缩合合成法，该方法避免了重金属离子试剂的使用，但其保护步骤试剂昂贵，操作繁琐，加之中间体纯化困难，限制了该路线的广泛应用； (3)Wittig试剂成烯合成法，该方法反应路线短、环境友好，但因工业上难大量提供起始原料，故限制了该路线在工业上的进一步应用； (4)溴化消去成烯合成法，该方法原料来源于蓖麻油高温裂解，易于得到，具有潜在的工业化前景但蓖麻油裂解产物单一，不利于合成碳链改变的王浆酸衍生物和研究王浆酸衍生物的生物活性及构效关系。

Scheme 1

本文以1，8-辛二醇(1)为原料，经乙酰氯单乙酰化得8-乙酰氧基-1-辛醇(2)； 2经草酰氯与二甲亚砜共氧化得8-乙酰氧基辛醛(3)； 3与磷酰基乙酸三乙酯反应得10-乙酰氧基-2-癸烯酸乙酯(4)； 4经碱性水解得5(Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X4型数字显微熔点仪(温度未校正)；Bruker Avance 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3或DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；ZQ4000/2695型高效液相色谱仪。

硅胶，青岛海洋化工集团公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 2的合成

氮气保护下向三颈瓶中加入1 450 g(3.08 mol)，三乙胺850 g(6.2 mol)和二氯甲烷2.5 L，将混合液冷却至0 ℃，搅拌下滴加乙酰氯240 mL(3.39 mol)，滴加过程中有大量不溶物生成，滴毕(<5 ℃)，升至室温，反应过夜(TLC监测)。将反应液倒入2 L碎冰中并搅拌10 min，分液，水相用二氯甲烷(1.7 L)萃取两次，合并萃取液,依次用水(2×2 L)和饱和食盐水(1.5 L)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶后将剩余物转至单口瓶中，减压蒸馏，收集147～158 ℃(～200 Pa)馏分得无色油状液体2 452 g，产率78%；1H NMRδ： 4.31(t,J=5.2 Hz, 1H), 3.99(t,J=6.7 Hz, 2H), 3.37(t,J=6.5 Hz, 2H), 1.99(s, 3H), 1.55(t,J=6.9 Hz, 2H), 1.40(t,J=6.7 Hz, 2H), 1.27(d,J=6.6 Hz, 8H);13C NMRδ： 170.84, 64.25, 61.16, 32.89, 29.30, 29.17, 28.58, 25.90, 25.82, 21.17; MSm/z: {[M+Na]+}211.13。

(2) 3的合成

氮气保护下在三颈瓶中加入草酰氯132 g(1.04 mol)和二氯甲烷2 L，于-78 ℃缓慢滴加二甲亚砜156 g(2 mol)与0.2 L二氯甲烷混合溶液，滴毕(<-65 ℃)，保温反应1 h，缓慢滴加含2 150.4 g(0.8 mol)与0.2 L二氯甲烷混合溶液，加毕，反应1 h；慢慢滴加三乙胺404 g(4 mol)和0.2 L二氯甲烷混合溶液，滴毕(<-50 ℃)，反应3 h；自然升温至室温，反应过夜。将反应液倒入碎冰(3.5 L)中，分出有机相，水相再用二氯甲烷2 L萃取。合并萃取液，依次用水(2×3 L)、饱和食盐水(2 L)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无色油状液体3 144 g，产率97%(无需纯化直接用于下步)；1H NMRδ： 9.77(t,J=1.8 Hz, 1H), 4.05(t,J=6.7 Hz, 2H), 2.43(t,J=7.3 Hz, 2H), 2.05(s, 3H), 1.63(q,J=6.6 Hz, 4H), 1.34(d,J=3.8 Hz, 6H);13C NMRδ：202.69, 171.19, 64.47, 43.83, 29.00, 28.96, 28.51, 25.70, 21.94, 20.99; MSm/z: {[M+Na]+}209.12。

(3) 4的合成

在反应瓶中加入3 93 g(0.5 mol)，磷酰基乙酸三乙酯112 g(0.5 mol)和乙醇0.5 L，缓慢滴加5 moL·L-1的碳酸钾水溶液0.2 L，滴毕，于室温反应过夜(TLC检测)。旋蒸脱溶，残余物溶于混合溶剂0.6 L[V(乙酸乙酯) ∶V(水)=1 ∶1]中，搅拌15 min，分液，水相用乙酸乙酯(2×0.2 L)萃取，合并萃取液，依次用水(2×0.2 L)和饱和食盐水(0.2 L)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶得油状液体4 122 g,产率95%(无需纯化直接用于下步)；1H NMRδ： 6.96(dt,J=15.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 5.81(dt,J=15.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.18(q,J=7.2 Hz, 2H), 4.05(t,J=6.7 Hz, 2H), 2.20(qd,J=7.1 Hz, 1.6 Hz, 2H), 2.04(s, 3H), 1.69～1.57(m, 2H), 1.46(t,J=7.1 Hz, 2H), 1.38～1.31(m, 6H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ： 171.05, 166.60, 149.12, 121.27, 64.42, 60.02, 32.04, 28.92, 28.91, 28.49, 27.85, 25.73, 20.88, 14.20; MSm/z: {[M+Na]+}279.16。

(4) 5的合成

氮气保护下，在反应瓶中加入4 100 g(0.39 mol)和乙醇0.4 L，缓慢滴加3 mol·L-1的饱和氢氧化钾溶液0.3 L，于40 ℃反应3 h(TLC监测)。反应液经旋蒸除溶后，残余物用冰冷盐酸[V(浓盐酸)∶V(水)=1 ∶1]调至pH=3(有大量白色固体物析出)，用乙酸乙酯(2×0.4 L)萃取，合并萃取液，依次用水(2×0.4 L)和饱和食盐水(0.3 L)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶得白色固体71 g，用无水乙醇低温重结晶得白色晶体5 53.7 g,产率74%；1H NMRδ：7.06(dt,J=15.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 6.23(br s, 1H), 5.82(dd,J=15.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 3.65(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.23(qd,J=7.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 1.57(q,J=6.8 Hz， 2H), 1.46(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.38～1.30(m, 6H);13C NMRδ: 171.48, 152.04, 120.74, 62.90, 32.56, 32.25, 29.12, 29.05, 27.79, 25.59。

2 结果与讨论

2.1 2的合成条件优化

(1) 缚酸剂

1 10 mmol, 以r=n(1) ∶n(乙酰氯)∶n(缚酸剂)=1.0 ∶1.1 ∶2.0，其余反应条件同1.2(1)，研究了缚酸剂的种类对2收率的影响，结果见表1。

表1 缚酸剂对2收率的影响

*收率比为单乙酰化产物与双乙酰化产物收率比值。

由表1可知， 以乙酰氯为酰化试剂，尝试常用碱为缚酸剂。由于无机碱在该反应体系中溶解性差，缚酸效果不理想，导致乙酰化收率偏低，所得单乙酰化产物2均低于40%；换用有机碱作缚酸剂，能大大提高2的收率。在选用的有机碱中，三乙胺的综合作用效果优于有机碱吡啶和二异丙基乙基胺，故本实验缚酸剂选用三乙胺。

(2)r

1 10 mmol, 以三乙胺为缚酸剂20 mmol，其余反应条件同1.2(1)，研究了r对2收率的影响，结果见表2。

由表2可知，双乙酰化产物伴随着单乙酰化产物同时生成，难以控制条件定向生成单乙酰化产物2。随着乙酰氯的增加，2的产率会快速达到一个峰值(79%)后呈下降趋势，同时双乙酰化产物一直处于增加趋势。综合经济因素和操作可行性，选择r=1.0 ∶1.1 ∶2.0作为放量反应时的投量比，此时双乙酰化产物相对较少(11%)，单乙酰化产物2收率较高(78%)。

表2 r对2收率的影响

*单乙酰化产物与双乙酰化产物收率之比，其余反应条件同表1。

2.2 3的合成条件优化

(1) 反应温度

在3的合成中，以往多用重金属化合物作氧化剂，这势必造成重金属残留污染并最终带入产物5中。本文选用Swern氧化试剂氧化2，虽然避免了重金属离子污染，但Swern氧化反应对温度极其敏感，温度的细微变化都可能导致反应不稳定。本文以2 10 mmol,其余反应条件同1.2(2)，系统考察了反应温度对3收率的影响，结果见表3。正如草酰氯与二甲亚砜反应生成氯硫盐在较高温度下(>-50 ℃)不稳定[14]，分解产生副产物，实验中明显观察到收率突变的温度区域。当温度高于-50 ℃时，反应给出较低收率，而当温度低于-60 ℃，反应给出优异收率。

表3 反应温度对3收率的影响*

*2 10 mmol,试剂用量比例及其余条件同1.2(2)。

(2) 三乙胺滴加温度

在Swern氧化反应中，三乙胺参与的缚酸作用和夺氢作用，都会放出热量导致反应体系温度升高，本文详细考察了三乙胺滴加温度效应对该反应收率的影响。以2 10 mmol,其余反应条件同1.2(2)，实验结果见表4。

表4 三乙胺滴加温度对3收率的影响*

*2 10 mmol,其余条件同1.2(2)。

随着三乙胺的加入，体系温度升高很快，实验中温度最高升至30 ℃，温度远高于氯硫盐分解温度，此时反应几乎没有生成3。调节冷却效率和三乙胺滴加速度，实验控温考察了-30～-65 ℃反应情况。实验发现温度高于-50 ℃时，3收率急速降低，温度低于-50 ℃时，3收率趋于平稳且有较高收率。故最佳三乙胺滴加温度为低于-50 ℃。

(3) 停留时间(三乙胺滴加完毕后体系在低温下反应时间)

以2 10 mmol,其余反应条件同1.2(2)，研究了停留时间对3收率的影响，结果见表5。实验显示三乙胺滴加完毕后体系在低温条件下保持反应3 h后再自然升温，对3的收率和纯度提高很大。保温反应时间太短，体系杂质明显增多，纯度和收率都降低。体系保温到3 h，同时保温反应后不撤除低温浴，让空气自然升温反应体系并搅拌过夜，3的收率最高达到97%。故最佳停留时间为低温条件下保持反应3 h。

表5 停留时间对3收率的影响*

*2 10 mmol,其余条件同1.2(2)。

综上所述，合成3的最佳反应条件为：二氯甲烷为溶剂，在氮气保护下，2 10 mmol,反应温度<-65 ℃，三乙胺滴加温度<-50 ℃，停留时间3 h,收率为97%。

3 结论

以1，8-辛二醇(1)为原料，经四步反应制得5，其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。研究了缚酸剂，r对2收率的影响；研究了反应温度，三乙胺滴加温度和反应停留时间对3收率的影响。

本路线合成(E)-10-羟基-2-癸烯酸步骤较短、操作简单、反应条件温和，四步反应总收率高达53.2%，路线绿色环保，产品无重金属离子残留、品质好等优点，该合成路线具有一定工业开发价值，且该方法便于合成碳链改变的王浆酸衍生物，从而研究王浆酸衍生物的生物活性。

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Novel Synthesis ofE-10-Hydroxy-2-decanoic Acid

FENG Qiang1a,1b, HAN Tao1a,1b, TU Bi-yu1a, HE Bing1a,1b, LI Zhong-hui1b, ZHANG Xiao-ling1b*

(a. College of Chemistry and Life Science; b. Institute of Functional Molecular, 1. Chengdu Normal University, Chengdu 611130, China)

(E)-10-hydroxy-2-decenoic acid was synthesized by a four-step reaction using 1,8-octanediol(1) as starting material. The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and MS. Effects of acetyl chloride， acid acceptors and its amount [r=n(1) ∶n(acetyl chloride)∶n(acid acceptors)] on 8-acetoxy-1-octanol(2), reaction temperature, adding triethylamine temperature and retention time at low temperature on 8-acetyl aldehyde(3) were investigated. The results showed that using triethylamine as acid acceptor andr=1.0 ∶1.1 ∶2.0, the yield of 2 was 78%.Reacting at -65 ℃, dropping triethylamine below -50 ℃, and reaction at -50 ℃ for 3 h, the yield of 3 was up to 97%.

octane-1,8-diol;E-10-hydroxy-2-decanoic acid; swern oxidation; synthesis

2016-08-09；

2016-12-30

四川省科技厅科技支撑计划(2012FZ0129)； 成都师范学院项目(CSYXM12-01)

奉强(1974-)，男，汉族，四川内江人，讲师，主要从事药物合成的研究。

张小玲，教授， E-mail: zhang2002xl@163.com

O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16202