论如何在药物临床试验中保护弱势群体

林 昕，周 欣

(福州总医院药学科，福建 福州 350025，1823210638@qq.com)

论如何在药物临床试验中保护弱势群体

林 昕，周 欣*

(福州总医院药学科，福建 福州 350025，1823210638@qq.com)

目的 通过伦理委员会、机构及研究者三个方面对药物临床试验中弱势群体的保护问题进行探讨，寻找更好的出路和方法来保护弱势群体的安全和权益。方法 根据相关文献及医院实际情况，综合分析弱势群体的安全问题。结果 只有伦理委员会、机构及研究者三方共同协力合作，才能最大程度保障弱势群体的安全和权益。结论 深入研究弱势群体的安全问题不仅促进人类健康事业发展，而且对于完善药物临床试验中受试者保护问题起到决定性作用。

药物临床试验；弱势群体；伦理委员会；受试者

药物临床试验直接涉及受试者生命健康利益，如何保护受试者的安全一直是临床试验的核心问题，尤其关于弱势群体受试者的权益保障，近几年来更是广受社会各方的关注。所谓弱势群体，《赫尔辛基宣言》(2013 年版)第19条描述“有些研究人群特别脆弱，更容易受到胁迫或者额外的伤害，需要得到特别的保护”[1]。ICH GCP认为弱势群体是指那些容易受到不正当影响而参与临床试验的人群，其中不正当的影响包括参加试验伴随的利益或者拒绝试验而受到的报复。其他弱势对象包括危重症患者或急诊患者、福利院救助人群、失业人群或贫困人群、无家可归者或难民、未成年人和那些无能力给予知情同意的人[2]。本文通过伦理委员会、机构及研究者三个方面对如何最大程度地保障弱势群体的安全问题进行探讨。

1 伦理委员会对弱势群体的保护

我国《药物临床试验质量管理规范》(GCP)专门设置了“受试者的权益保障”章节，明确规定伦理委员会是保障受试者权益的主要措施之一[3]。由此可见，伦理委员会对受试者，尤其是弱势群体受试者负有保护职责，主要通过伦理审查机制及监管机制体现。

1.1 伦理审查机制——对方案审查

临床试验开始前，伦理委员会必须对试验方案进行考量、评估、指导和批准。尤其对于涉及弱势群体的方案，伦理委员会必须确认临床试验纳入弱势群体参加的必要性、合理性，仅当临床试验是外于弱势群体特有的疾病需求或健康问题，同时又无法在非弱势群体中开展时，涉及这些弱势群体的临床试验才是正当的[1]。伦理委员会还必须对试验风险进行评估，考量该试验是否超过最低风险，即常规体格检查或心理检查的风险[4]。若超过最低风险，则判断弱势群体参加试验是否有直接受益前景，在受试者可受益的前提下，保证试验风险与利益必须平衡，且利益应至少与可替代的医疗措施相当[5]。若试验风险既超过最低风险，弱势群体受试者又无法获得直接受益前景，则仅当试验风险略高于最低风险，且伦理委员会经综合考虑后仍认为可以开展试验时，才给予批准实施。

1.2 伦理审查机制——对招募广告及知情同意书审查

涉及弱势群体的招募，伦理委员会需要确定招募过程是否公平公正、合法适当，确认那些容易受到胁迫或不正当影响的人群是否出于自愿同意参加临床试验。因此招募其参加试验的研究者绝不可以是其上级关系或有任何从属关系。

涉及弱势群体的知情同意，伦理委员会需要确保知情同意书的设计遵守“信息充分”原则[6]，受试者能够得到足够的信息，包括试验目的、试验产品、试验过程、可获得的医疗和保护、隐私和保密、风险和受益等任何与试验相关的信息。此外，伦理委员会还需要确保知情同意书通俗易懂，阅读性强，受试者能够充分理解知情。例如涉及具有阅读理解能力的儿童受试者的临床试验，伦理委员会在确保知情同意书描述详细的同时还应确保其内容符合其年龄和理解水平。伦理委员会可以随机选择处于该年龄段的社会儿童对知情同意书进行阅读理解，根据他们的理解程度对知情同意书进行评估。

1.3 伦理监管机制——跟踪审查

临床试验过程中，伦理委员会还需要对试验项目进行跟踪审查，以保护弱势群体的健康及权益。

1.3.1 涉及儿童受试者的试验项目跟踪审查。

伦理委员会随机选择能自主决定参与试验的受试儿童，针对知情同意内容，根据受试儿童理解水平，评估研究者知情告知信息是否充分妥当。对于无法自主决定参与试验的受试儿童，伦理委员会随机选择儿童的法定监护人，针对知情同意内容评估监护人是否充分知情，针对试验过程询问监护人是否觉得孩子受到损害，是否知晓可以随时退出试验而不会受到任何歧视和不公正对待。

1.3.2 涉及精神障碍受试者的试验项目跟踪审查。

伦理委员会随机选择该类受试者的知情同意代理人即直系亲属，针对知情同意内容评估研究者知情过程是否完整详细。并定期对该类受试者进行疾病进展评估，评估受试者疾病是否好转，是否有能力重新进行知情同意。

1.3.3 涉及军人、学生及危重症患者的试验项目跟踪审查。

伦理委员会随机选择该类受试者进行交流，询问他们与进行知情的研究者之间是否存在社会从属关系或医疗依赖关系。对于重症昏迷的受试者，伦理委员会同样选择该类受试者的知情同意代理人，评估代理人的知情内容和知情过程，并要求研究者在昏迷受试者清醒后，重新对受试者本人进行知情信息告知，并签署知情同意书，以切实保障受试者的知情同意权。

2 研究者对弱势群体的保护

《赫尔辛基宣言》(2013 年版)第4条描述“医生的职责是促进和保护患者的健康、福利和权利”(the health，well-being and rights of patients)[1]。ICH GCP第2.7条描述“一名合格的医生的职责永远是给予患者合适的医疗措施”(subjects should always be the responsibility of a qualified physician)[2]。我国GCP第二十六条亦明确规定了研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全[7]。由此可见，研究者对受试者的权益和健康负有保护职责，为更好地履行该职责，研究者应具备以下条件。

2.1 研究者的职责——良好的GCP培训

研究者应接受国家/省食品药品监督管理局GCP培训，熟知弱势群体概念，把握弱势群体范畴，尤其应知晓不同类别弱势群体的注意事项，以及在试验过程中如何保护弱势群体的权益和健康。

2.2 研究者的职责——熟悉方案内容

研究者应在试验开始前对试验方案进行培训，了解试验所涉及的弱势人群，对于方案提出的弱势人群注意事项予以重视，尤其对于可能威胁该类弱势人群生命健康及权益保障方面予以探讨，确保应急预案切实可行，试验过程中弱势群体的权益和健康不受到损害。

2.3 研究者的职责——妥当的知情同意过程

充分尊重受试者的知情同意权是临床试验取得科学结果的前提条件[8]。研究者应选择保密性好的场所与受试者进行知情同意，并以通俗易懂的语言详细介绍试验相关信息，耐心解答受试者的问题，旨在保护受试者的知情同意权、隐私权。对于涉及弱势群体的知情同意，研究者应保证知情同意过程公平公正、合法适当。

2.3.1 无能力自主决定同意或拒绝人群的知情同意过程。

所谓无能力自主决定同意或拒绝的人群是指儿童或者因精神障碍而不能给予知情同意的人。

涉及儿童受试者的知情同意过程必须获得其父母或监护人的知情同意，并在儿童发育和智力程度允许范围内提供符合他们年龄和理解水平的知情告知信息，征求儿童的合作意愿。目前我国儿童临床试验的知情同意书多数设计为儿童版本和监护人版本两种不同版本的知情同意书，由儿童及其法定监护人分别签署。若受试者为大龄儿童即10周岁以上的未成年人，研究者必须获得其参加试验的同意，如果受试儿童具备相应的阅读和理解能力，则研究者应以浅显易懂的语言告知其知情内容，并特别注意受试儿童是否已真正“充分理解”所告知的信息[9]，确认其真正理解试验内容及其含义后方可签署知情同意书。若受试者为低龄儿童即10周岁以下的儿童，如果能做出同意参加试验的决定时，也应获得其参加试验的同意，研究者可以采取小画册或动画视频的方式帮助低龄儿童理解知情信息，获得其同意参加试验的意愿。研究者还应尤其注重涉及公共福利机构的儿童和留守儿童的临床试验，确保其知情同意过程的规范性、合法性。

涉及精神障碍者(特指无能力进行充分知情同意的精神障碍患者)的知情同意过程必须至少获得其法定代理人的允许。该类精神障碍患者被认为无能力给予知情同意之前，研究者应获得明确的证据表明其患有影响推理或判断能力的严重精神障碍，或者由伦理委员会派遣独立的、有资格的专家对该类精神障碍患者的知情同意能力进行评估。由上述方法确认为无能力进行知情同意的精神障碍患者后方可由其法定代理人签署知情同意书。一旦精神障碍患者的理解和决定能力随着疾病的自然病程、治疗效果、药物的作用、全身健康状况，以及其他因素而好转，经评估后重新获得知情同意能力，则还应征求其本人同意继续参与试验。

2.3.2 等级群体的知情同意过程。

所谓等级群体是指那些可能受到强迫或不正当影响的人群，如军人、学生等。

涉及等级群体中处于下级或从属地位的人群的知情同意过程，研究者需要确保与该类人群进行知情同意的人与其无上级关系或任何从属关系，同时研究者不可以提供过高的经济报酬及社会、行政利益给受试者，以免其受到不适当的引诱而忽略对试验风险的判断[5]。此外，研究者还必须告知受试者有权拒绝参加临床试验，并且可以在试验的任何阶段退出而不会受到追究和不适当的影响[6]。例如在军队医院或者医学院附属医院进行的临床试验，若受试者为隶属于该医院的军人或学生，则研究者需要确保招募方式公正、合法，不能以类似“上大课”的形式，由老师、辅导员或军人的上级军官等与潜在受试者存在从属关系的人员，集中召集潜在受试者排队签署知情同意书，这不仅侵犯了受试者的隐私权，而且受试者极易由于从众心理或者碍于从属关系而不得不做出参与试验的决定。研究者应以一对一的形式，选择私密性强的独立空间进行知情同意，并给予受试者充分的时间思考、决定是否参与临床试验。

2.3.3 危重症、急诊或慢性病患者的知情同意过程。

涉及该类弱势群体的知情同意过程，研究者需要确保与该类人群进行知情同意的医生与其无医疗依赖关系，以免该类人群受到不适当地影响，做出违背自身意愿的决定。此外，研究者还必须告知受试者有权拒绝参加临床试验，并且可以在试验的任何阶段退出而不会妨碍他与医生之间的关系[1]。例如涉及肿瘤患者的临床试验，与其进行知情同意的研究者应避免是其经管医生，以免肿瘤患者习惯性地盲从于经管医生的医疗推荐，或者为保障后续医疗诊治做出违背自身意愿同意参加试验的决定。

3 机构对弱势群体保护

药物临床试验机构应对试验整体情况进行质量把控和监督管理，尤其对于涉及弱势群体受试者的临床试验，机构需要从以下方面进行监管。

3.1 建立受试者损害及突发事件的预防和处置制度及SOP

试验开始前，机构人员可以参考国内外法律法规，并根据机构实际情况建立受试者损害及突发事件的预防和处置制度及SOP，确保应急救治绿色通道切实可行。同时，要求试验专业建立防范和处理受试者损害及突发事件的预案和专业急救SOP，以切实保障受试者的安全。

3.2 机构对试验项目的质量把控

试验开始前，机构协同主要研究者根据专业人员资质、设备等软硬件条件以及试验特性等方面对试验相关资源进行评估，判断并确保有足够数量并符合试验要求的受试者进入试验并安全准时地完成试验。尤其应判断涉及弱势群体的试验是否通过正当途径招募到数量足够的受试者，以决定是否接受该临床试验。

试验过程中，机构根据试验进程定期制定质控计划并安排质控员对试验项目的整体情况进行质量控制。要求质控员对所有知情同意书进行百分之百质控，并核对受试者其他医疗文件的签名字迹，以确保知情同意书确实是患者本人签署。同时要求质控员关注研究病历知情过程，确认研究者如实详细地描述知情过程。尤其对于弱势群体受试者的知情同意过程，质控员随机选择参与知情同意的研究者，与其交流，了解其招募过程和知情同意过程，对其进行评估，判断该研究者是否切实保障受试者的知情同意权。此外，质控员还应特别注重不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)的处理、随访、记录和上报方面是否符合GCP要求，受试者是否应获得相应的医疗、经济补偿等。试验期间，机构还需安排药物管理员对试验药物进行全程管理。机构设立中心药房统一管理试验药物，药物管理员应仔细清点发放及回收的试验药物，核对每一个受试者服用药物剂量是否符合方案要求，并在每次发药时对受试者进行用药教育。尤其对于弱势群体受试者，药物管理员应提供联系电话，方便随时回答受试者及其家属的提问，并通过发放用药温馨提示卡的方式以方便家属协助受试者安全服药，切实保障受试者的用药安全。

试验结束后，机构安排资料管理员对试验资料进行审核，确保试验资料真实可靠、清晰完整，资料管理员确认无误后对试验资料进行归档。为保护受试者的隐私安全，所有人员必须签署保密协议，严格保密临床试验的数据、资料等试验相关信息。

综上所述，目前我国CFDA对弱势群体受试者的保护措施十分笼统，缺乏细致的规定和完善的法律机制。要最大程度保障弱势群体受试者的安全和权益，主要还是靠伦理委员会和机构的审查、监管机制以及研究者的主观能动性。只有在三方共同协作的基础上，才能最大程度维护弱势群体受试者的生命健康利益。

[1] 世界医学协会，赫尔辛基宣言[Z]．2013．

[2] ICH Harmonized Tripartite Guideline-Guideline For Good Clinical Practice E6(R1) [Z]．1996．

[3] 邵蓉，张玥，王宗敏,等．从伦理委员会视角论中英药物临床研究受试者保护的比较[J]．中国药事,2012,26(9)：931-935．

[4] 汶柯,王瑾,白楠,等．药物临床试验中受试者风险最小化管理探讨[J]．中国新药杂志,2015,24(16)：1862-1866．

[5] 李歆，王琼．美国人体试验受试者保护的联邦法规及对我国的启示[J]．上海医药,2008,29(9)：402-405．

[6] 郭春彦，王晓玲，王天有,等．涉及儿童的药物临床试验伦理审查要素[J]．中国临床药理学杂志，2016,32(2)：186-189．

[7] 药物临床试验质量管理规范[A]．2003．

[8] 吴三兵,王继年,胡焱．药物临床试验中弱势群体权益的保护研究——基于伦理委员会视[J]．卫生软科学,2016,30(2)：111-113．

[9] 李艺影，潘岳松，任佩娟．儿童药物临床试验研究知情同意的伦理审查[J]．临床和实验医学杂志,2013,12(8)：612-614．

〔修回日期 2017-01-11〕

〔编 辑 李丹霞〕

How to Protect the Vulnerable Groups in Drug Clinical Trials

LINXin,ZHOUXin

(DepartmentofPharmacy,FuzhouGeneralHospital,Fuzhou350025,China,E-mail:1823210638@qq.com)

Objective:To find a better way to protect the security and interests of vulnerable groups by exploring the problem of protecting the vulnerable groups in drug clinical trial from the perspectives of ethics committees, organization and researchers. Methods:According to the relevant literature and the actual situation of the hospital, this paper analyzed the security issues of vulnerable groups comprehensively.Results: Only the ethics committees,organization and researchers work together, can it protect the security and interests of vulnerable groups to the greatest extents. Conclusion:Further research on the security of vulnerable groups not only promotes the development of human health, but also plays a decisive role in improving the protection of subjects in drug clinical trial.

Drug Clinical Trial; Vulnerable Groups; Ethics Committee;The Subjects

*通信作者，E-mail：fzzyjg@163.com

R-052

A

1001-8565(2017)05-0572-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.05.12

2016-12-08〕