临床试验电子知情同意：问题与展望*

胡蝶花，黄志军**，阳国平，王晓敏，粟志英

(1 中南大学湘雅三医院临床药理中心，湖南 长沙 410013，xy3irb@163.com;2 中南大学医学伦理学研究中心，湖南 长沙 410013)

获得潜在受试者恰当的知情同意是临床试验中一个重要的伦理挑战，伦理委员会需要花费大量时间来审查知情同意书和评估知情过程。然而，仍然有研究证明很多受试者在知情期间根本不了解研究者向他们提供的信息，包括研究目的、研究方法、风险以及他们的权利。有30%～44%的参与者不理解他们所参与的临床试验中的关键信息。在一项调查中，只有50%的父母在看完他们孩子参加的肿瘤随机对照研究的知情同意书后才能理解随机的概念[1]。有效的知情同意要求研究者确保受试者对相关信息具有适当的理解[2]。我国目前通过“重大新药创制国家科技重大专项”等项目在大力扶持临床研究平台和医药产业，各种创新药物的临床研究日益增多，但在电子知情应用领域还处于空白。本文梳理了国际上对电子知情同意的研究现状，分析了电子知情同意在我国临床试验中的应用前景，从而为电子知情同意的进一步研究与推广提出展望。

1 电子知情同意简介

1.1 电子知情同意的概念

知情同意是一个贯穿于所有医学和研究专业的核心伦理概念[3]。一般来说，知情同意是指有行为能力的参与者，在被充分告知并且充分理解与研究有关的信息后，在没有任何外力胁迫和诱导下，自愿作出参与或者不参与研究的过程[2]。电子知情同意(Econsent/Electronic Informed Consent)作为知情同意的一种工具和有效获取方式，是指通过多元电子化手段获得参与者/受试者知情记录的过程。目前国内关于电子知情同意的概念尚未形成统一的定义，而美国食品和药品管理局(FDA)在2016年12月发布的关于使用电子知情同意的调查指南中明确提出了电子知情同意的定义：电子知情同意指的是采用多元化电子媒体的电子系统和程序，它包括采用文本、图形、音频、视频、播客、被动或互动网站、生物识别器和读卡器去传达与研究有关的信息并获得知情同意记录[4]。该指南指出了电子知情同意的重要特征，为临床试验研究使用电子知情同意提供一定的理论依据。明确电子知情同意的概念，不仅有助于进一步把握电子知情同意的特征及意义，而且能够扩大电子知情同意在临床试验中的实践运用，为研究团队在电子知情同意系统上的创新提供理论依据，从而更好地维护受试者的合法权益。

1.2 电子知情同意的背景及法规

早在2013年印度药物技术咨询委员会(The Drugs Technical Advisory Board)就已经建议将音频-视频记录纳入临床试验研究的知情同意过程中，随后在2013年6月7日，该建议作为规则草案正式列入了《印度公报》，该草案指出在一项临床试验研究的实施过程中，研究者应当作出对受试者知情同意过程的视频记录，包括提供给受试者信息的过程和受试者的知情理解[5]。2015年美国FDA发布了一项电子知情同意草案指南。该指南建议在药物临床研究中，临床研究者、申办方以及伦理委员会机构采用电子媒体方式和流程去获得知情同意。这份文件的最初目的是在患者同意参加研究之前，加深对该研究的理解，该草案致力于提高受试者保护和降低监查负担，对促进保护人体权益、安全及幸福具有重要意义[6]。随后，美国FDA在2016年正式发布了关于使用电子知情同意的调查指南，该指南不仅明确提出了电子知情同意的定义，而且为伦理委员会、研究者及申办方提供了使用电子知情同意系统的有效建议，该指南以对“电子知情同意应该在哪儿、如何被实施？”“如何促进受试者对所呈信息的理解？”等15个问题的解答，为电子知情同意在未来人体试验研究中的使用勾画了系统蓝图，对提高受试者参与并获取更高质量的临床研究数据具有重要的指导性意义[4]。2017年3月，美国FDA最新发布了关于使用电子系统与程序的新指南，旨在获得参与FDA监管与临床试验研究的受试者的知情同意。该文件进一步阐明了如何使用电子工具(如播客和互动网站)向潜在的研究参与者传达信息，并将其纳入新药和设备的应用中[7]。

2 国外电子知情同意的发展

美国CRF Health平台在《电子知情同意2017年度报告》中指出[8]：电子知情同意即将在下一个临床试验的技术革新中迅速占有一席之地。由于监管机构和行业组织对电子知情同意的大力提倡，已经有10家顶尖医药公司制定了电子知情同意的计划，在不久的将来，全球50家顶尖的医药公司中会有66%的公司参与到制定电子知情同意试验的计划中，为此，CRF Health从105名被调查者中收集了反馈意见，其中包括研究协调员、临床监查员、研究者和研究人员，他们发现电子知情同意受到越来越多的接纳和采用。85%的受访者认为，电子知情同意在他们的工作中是非常有用的；61%的受访者认为，电子知情同意将有助于他们获得更多试验参与者的同意。通过检索国外文献，国际上对电子知情同意的研究主要有以下几个方面：

2.1 电子知情同意的特点及优势

Sandra[9]重点介绍了电子知情同意的特点及优势。他指出，电子知情同意对于监测合规性、受试者的参与率以及整个研究的费用都具有重大影响，它能够以其更加便捷、更加细心、信息充分、扩大参与等优势给申办方、合同研究组织、研究者、伦理委员会提供诸多好处。Welch等[10]在电子知情同意的基础上提出了“远程知情”(teleconsent)的概念。远程知情具有以下重要特征：通过HML5应用及Doxy.me平台(Doxy.me是符合1996年颁布的健康保险携带和责任法案的一项电子软件，它主要通过使用加密的点对点连接和照片截屏方式来验证参与者信息获得签名从而实现对医疗信息的隐私和安全保护)能够实现文本、图像、声音、视频以及其他互动功能，以创新式的模块管理实现在研究者、参与者之间信息的有效链接，以其真实性、便捷性的特点克服了传统和电子知情同意签署的困境与弊端。通过关注收集原始用户的反馈，他们分析了远程知情的知情同意电子化如何有效促进研究者工作效率，解答了伦理委员会(Institutional Review Board, IRB)对远程知情的担忧，Welch等人对远程知情的介绍与分析，为未来进一步实现电子知情勾画了蓝图，同时也为国内临床试验采取电子化知情方式提供了重要的借鉴。Simon等[11]指出了参与者在传统面对面的知情签署中对临床试验研究的知情信息充分理解上所形成的挑战，而电子知情同意以便携、无纸化的方式为受试者呈现可观的知情信息，不仅能够节约受试者的时间，而且以其电子技术能够实现电子化文件存储、有效的追踪随访、受试者在线学习以及对研究结果的(非)披露，该文对交互有效性与多媒体促进参与者关于知情同意的理解与信心方面作出重要评估，调查研究了电子知情同意相对于传统知情同意的特点及优势，对实现交互式的多媒体知情同意具有重要意义。

2.2 电子知情同意书与纸质知情同意书的比较研究

Newlin等[12]通过对20名健康受试者进行远程知情会议，网络调查了他们对Doxy.me软件的整体体验以及对远程知情的满意度。通过调查显示，人们对Doxy.me软件的满意度较高，在电子知情的体验中，年轻用户比年长用户满意度更高，这为电子知情在未来的临床试验研究中的发展提供一定参考。Sonne等[13]初步测试了参与者对视频辅助知情同意的态度。通过调查数据显示，与纸质知情(12.9%)相比，大多数参与者(78.7%)更喜欢通过视频辅助形式获取知情信息，几乎所有人(96.7%)都表示这些视频提高了他们对知情文件中所描述程序的理解。视频知情能够作为纸质知情的一种有效补充方式，通过调动参与者在知情过程中的注意力，加深他们对知情信息的理解。但是如何攻克非预期的技术故障以及如何改进视频剪辑在知情同意过程中耗时巨大等问题，仍然需要研究团队做出进一步的研究。Simon等[14]通过设置7个专门小组对来自美国的50个患者在纸质知情文件和电子知情同意上的态度进行调查研究：受试者发现电子版本的知情同意更方便使用、更有趣、更容易理解，然而仍然有一小部分受试者强调了电子知情在准入受限、电脑素养以及信任障碍上的问题，尤其是准入性、连接性、隐私性等问题。Simon等[14]较为理性地看待了电子知情同意在现代知情背景下的潜在性获益与局限。在未来的临床研究中，研究者应该根据不同的受试者个体特征采用不同的知情方法获得最真实有效的知情同意。Rothwell等[1]介绍了其开展的一项关于电子知情同意模型评估的随机对照试验，在试验中他们设计了32个电子知情组与30个纸质知情组，通过对比发现，电子知情组的参与者对研究目的有更深入的了解，他们会主动联系研究者，该研究表明电子知情同意在临床试验的某些方面会促进参与者的理解。该文立足于对照试验，对电子知情与纸质知情在参与者理解方面的利弊进行讨论与分析，能够使我们更加理解多样化知情形式在临床研究中的应用。因此，电子知情与纸质知情的交叉使用会成为未来临床试验中受试者招募以及整个研究开展的重要形式。

2.3 电子知情同意系统的开发

Min-A Hwang[15]介绍了首尔国立大学开发的一项基于移动设备的电子知情同意系统，该系统不仅弥补了基于电脑知情同意系统的弊端，而且根据易于阅读、易于携带、绘图功能和耐受性等多重标准，设计了支持绘图和认证的电子同意签名模块，并且可以通过截屏来防止电子签名伪造。基于移动设备的电子知情同意系统的开发对未来移动电子医疗病历的发展以及在各医疗机构中多样化的移动系统使用提供了良好的参考。Dina等[16]提供了一种获得知情同意的电子截屏工具，该工具旨在临床研究中，提取患者在知情过程中所授权的生物学相关信息。将语言检测模块与信息提取模块相结合，该系统在语言多元化环境下能够处理繁琐知情文本的问题，是对电子知情系统工具模型的实践介绍。Moore等[17]指出了研究应用的发展为知情同意提供了新的挑战和机遇。通过探索34个基于手机应用软件的知情同意程序，不仅对研究软件的数据安全性、保密性等作了重要评估，而且对软件的具体模块进行了简要介绍。自填式的知情程序虽然有利于促进手机应用的研究开发与进步，但是研究团队仍然必须强调参与者在人体试验中信息性、自愿性、理解性原则的重要性。Coier与Clarke[18]提出了将现有的知情过程纳入网络环境的理念，由此他们设计了一套基本的电子知情同意原则，并在此基础上构建一个临床研究与知情机制所必需的信息交易模型来促进电子知情系统的实现。该文从电子知情的理念设计到具体方法的实现，从基本原则到知情信息系统的构建，较为完整地刻画了电子知情在当代网络临床背景下的应用与契合，对推进电子知情系统的创新与发展具有深刻意义。

2.4 电子知情同意的应用与监管

Natalie T. Boutin等[19]通过总结传统知情同意的困境，具体分析了电子知情同意的机遇与挑战。建立电子知情同意程序不仅需要适应信息与临床要求，而且同时要满足法规。伦理委员会的批准是在临床试验中决定生物样本信息“最小风险”的关键因素。此外，评估电子签名的使用要求和有效性对于记录知情同意和授权使用及披露可识别数据十分重要。因此，需要相关部门对电子签名法律与隐私法提供指导，以实现进一步规范与监管。Kuehn[20]在分析传统知情的“单一性”基础上，强调了电子数据与社会医疗技术结合为临床试验中受试者信息收集、受试者决策影响的重要作用。由此他介绍了来自不同行业组织对电子知情信息的共享及运用。他提到，用户可以对那些想要看到他们信息的人员设置严格限制，他们可以选择性地分享自己的信息，同时研究者可以通过该系统实现对潜在受试者的搜寻；而便携式法律同意书(PLC，Portable Legal Consent)则可以使得受试者的知情同意并不仅仅只是与具体的试验研究相联系，而更多地像是一种随身携带的“器官捐赠状态”。通过这种信息联合实现真正意义上的交互性知情工具，虽然能够使得受试者及研究者在强大医疗信息数据库中获益，但是这种共享工具仍然需要注意到强烈伦理诉求。Andrea N Mahnke等人[21]建议在对多样化的电子知情使用中应该形成以社区为中心的设计方法来构建知情同意的干预措施。尽管电子知情同意形式多样，我们仍然要根据参与者的适应度来进行调节。通过采取模拟知情、社区咨询焦点小组、混合焦点小组、基于计算机的原型的可用性测试、知情可读性分析方式，他们评估了社区对不同计算机知情方法的看法。他们提到，在尊重电子知情同意的使用上，应该对电子知情同意的需求与偏好做出规范性的评估与社区咨询(community consultation)，评估过程需要同时对纸质知情有所提高，这样才能够有效提升参与者的使用率与满意度。Andrea N Mahnke从社区咨询视角剖析了当前多样化电子知情同意的弊端，通过收集来自社区的不同信息来决定开展知情程序的方式，对规范电子知情同意的程序、打造个性化的知情同意具有借鉴意义。同时，Simon[14]也提到“从伦理与法律的角度来看，电子知情同意的过程至少应该保持与面对面的知情同意一样，才能够促进受试者的慎重选择与参与。”

综上所述，国外对电子知情同意主要集中在其概念与特点的讨论、电子与纸质知情同意的比较研究、电子知情同意系统的开发以及电子知情同意的应用与监管四个方面。首先，国外学者对电子知情同意的一个普遍看法是，电子知情同意作为纸质知情同意的一种有效补充形式，不应该成为纸质知情同意“替代物”，正确认识电子知情同意在临床试验中的作用，是保护受试者知情权益的重要基础。其次，通过对电子知情同意和纸质知情同意的比较分析，发现更多的人开始愿意去接受电子知情形式，同时随着卫生信息化的不断进步，这一势头将会更加高涨。再次，电子知情系统的开发需要在自愿性、理解性等基本原则下进行设定，基础的模型需要克服数据安全、成本控制、电子签名的效力性等重要问题；最后，多样化的电子知情同意应用在达到知情信息交互与共享的同时，仍然要做好规范性评估，从而实现知情同意的伦理与法律诉求。

3 中国开展电子知情同意的困难与展望

3.1 中国在开展电子知情同意上的困难

我国在电子知情同意方面的发展还处于起步阶段。一方面，研究者对电子知情概念仍然处于基础认知阶段，对电子知情风险还无法有效预知；另一方面，对电子知情同意的研究和应用缺乏深入研究。总体而言，我国开展电子知情同意存在以下几点困难：

3.1.1 对电子知情同意的认知不充分

国内研究者对电子知情同意的认知受限。一方面，国内对电子知情同意的概念认知并不充分，通过对知网、万方等数据库中“电子知情同意”作为关键词搜索，发现目前国内还没有学者对这一概念做出相关研究，因此，电子知情同意在我国属于起步阶段。另一方面，电子知情同意的基本前提在于医患双方能够获得充分信任。如研究者的不充分告知，患者的不充分理解，同意代理的矛盾，数据信息的安全与泄露等，这些问题也直接引起了我国研究者在电子知情同意签署上的担忧。因此，对电子知情同意的概念及作用认识不充分直接导致我国在电子知情同意上的发展受到了限制。

3.1.2 电子知情系统的空缺

我国知情同意的现状仍然是采用传统纸质版签署的知情同意书，由患者/参与者或其代理人进行面对面地签署，而手写签名也是传统模式中唯一具有法律认证效力的签署方式。在进一步实现电子版的知情同意上，也只能通过扫描纸质知情同意书进行保存，这样不仅加大扫描以及纸质文件保存的工作量，而且对知情同意书的生成、更新无法达到有效管理。由于信息采集方式的单一性，难以再现研究者与参与者之间的有效沟通现场，不利于参与者充分获知并理解研究信息，因此存在一定的纠纷隐患。在此背景之下，我国缺乏合法的电子知情同意数字化系统的构建。

3.1.3 电子知情法规不成熟

我国虽然在《中华人民共和国侵权责任法》《消费者权益保护法》《执业医师法》《医疗事故处理条例》《医疗机构管理条例》等法律法规中，对与知情同意相关的法律规章都有一定程度的表述，但是却缺乏系统完整的体系。在此情形下，电子知情同意制度的法律法规更是空缺，根据《中华人民共和国电子签名法》，电子知情同意作为一种数据电文可以满足法律法规规定的书面形式、原件形式和文件保存形式，但是由于缺乏进一步的法规约束，电子知情同意很难有进一步的发展。在电子知情同意中，有关危重患者及其他特殊群体的表意能力问题、家属代签知情同意问题以及医生告知与患者交流等，都需要有进一步的立法解释。

3.2 未来展望

3.2.1 完善知情同意法规，出台电子知情指南

完善知情同意法律法规为电子知情同意实现提供可靠保障。完善电子知情法规应该包括两个部分的重要内容：一是要对现有的知情同意法律法规进行系统整理，不仅需要进一步明确临床研究中医务人员与受试者的义务关系，明确临床试验研究中的实质性风险，而且在立法中需要特别规范知情同意的例外和特殊情形，加强对特殊群体知情同意签署问题；二是要进一步规范电子签名法规，满足法律要求的可靠电子签名要素，是电子签名证明效力的关键。保证电子知情同意书的法律效力，关键在于知情同意书上的电子签名要满足电子签名法中对可靠的电子签名的具体要求[22]。随着信息技术与网络技术的不断发展，电子签名逐渐在电子发票、网上支付等电子商务领域广泛应用。在网络环境下，电子签名作为保障电子商务安全的重要手段，可以用于确认当事人以及交易者身份，并且能够在交易同意前获得更为清晰和直观的陈述，从而实现电子数据与纸质文件的替换。专家认为只要采用满足法律法规对电子签名要求的实现方式，那么该电子签名与手写签名就具有同样的法律效力[23]。我国相关法律已经对电子签名的完整性与真实性作出了具体规定，电子签名也将成为电子商务领域发展的基础与关键。目前，诸多学者已经展开了对电子商务领域的消费者知情权保护研究，如温蕾[24]的《电子商务中的消费者知情权保护探讨》、任超[25]的《网上支付金融消费者权益保护制度的完善》等，这些研究表明了电子签名与电子化的知情同意即将成为未来发展的重要趋势。因此，在临床试验的电子知情同意中，一方面，需要对电子签名的效力性规则做出进一步清晰界定；另一方面，应当进一步增设电子签署身份鉴定的有效条件。在此基础之上，建议临床试验和伦理学的相关行业协会积极组织出台一套关于电子知情同意的实施指南，在药监局审评和查验部门的指导下，对电子知情同意将如何向受试者展示、电子知情同意的具体实施过程以及受试者在电子知情同意中的合法权益保护等问题作出明确具体的规定，从而为临床试验研究提供更多操作化建议和法律保障。

3.2.2 加强研究人员培训，提高对电子知情同意的认识

加强研究人员的培训为电子知情同意实施提供基本要求。研究人员是临床试验实践中的关键实施者，临床研究人员对电子知情同意认识的缺乏将直接导致电子知情开展的失败。获得临床试验参与者的知情同意涉及的不仅仅只是一个电子签名，研究者需要确保的是受试者真正能够理解他们签署的是什么，即需要重视电子知情同意过程的重要性。因此，一方面，研究者需要加强相关研究人员的培训，使得他们能够充分认识到电子知情同意的意义，并且懂得在电子知情同意签署过程中如何保障参与者的知情同意权、自主选择权、赔偿权和隐私权，从而实现对受试者的知情保护；另一方面，在一项新的电子知情同意系统开始使用之前，申办方必须规划做出对研究者成员的培训要求，除了对基本的试验方案、研究者手册等进行培训之外，还应该加强在电子系统中如何记录知情活动等方面的培训。

3.2.3 加强电子知情同意技术研发，建立电子知情系统

实现安全有效的电子知情技术为电子知情同意开展提供重要平台。首先，建议国家依托临床研究和伦理学的相关行业协会提出一套电子知情技术指导体系，借鉴国外电子知情同意系统应用，鼓励各研究机构根据研究特征、受试者特点以及试验的具体性等积极开发具有个性化、人性化的电子知情操作系统；其次，加强电子知情技术的创新与进步，不断借鉴当前电子化管理技术，如虚拟现实技术、指纹识别技术[26]，实现电子知情同意的规范化管理;再次，在电子知情指导下，可以开展电子知情同意试点，结合临床试验实践特点，不断探索、改进电子知情技术，攻克电子知情程序难题。

系统开发者在提高电子知情技术的同时，需要考虑以下几个问题：一是确保数据安全问题。数据安全是受试者参与临床试验的重要因素，如何保障受试者的信息安全以及隐私安全，不仅需要适应相关的隐私法，而且要加强对各环节的监管，防止数据泄露。二是加强电子知情系统的后台管理问题。电子知情同意的后台系统存储了所有研究者与受试者相关的源文档，是一个庞大的数据库，因此，系统开发公司需要确保一旦被伦理委员会最终确定通过的知情文件被上传到电子系统后，不能随意更改，确保知情同意文件的完整性。三是重视伦理委员会的审查环节。在电子知情系统的设计上要添加伦理委员会模块，实现伦理委员会对研究实施过程中研究者与受试者之间的信息沟通的全程监控，从而降低监察过程中的知情风险，提供清晰的伦理审查过程。