伦理审查体系内审要点

伍晓晓，刘美佑，彭 莉，贾艳艳，文爱东

(空军军医大学第一附属医院药剂科，陕西 西安 710032，18710481255@163.com)

伦理审查体系是由伦理委员会、学术委员会、质量管理委员会、纪律检查委员会、数据安全监察委员会、合同管理部门等组成[1]。伦理委员会主要对所有“涉及人体的研究”进行独立审查，对研究者和伦理委员会成员进行管理；学术委员会主要对研究项目的科学审查提供技术支持；合同管理主要负责合同审计；纪律检查委员会主要监管机构或机构领导的利益冲突；质量管理委员会主要定期对体系所涉及的各部门与要素进行内部审核，负责对医院临床研究平台和伦理审查平台的条件、能力与运行的质量进行监督与协调管理；数据安全检查委员会主要负责对高风险等级的临床研究进行独立的数据与安全监察。各个部门相互协作共同保证临床试验项目的质量，保障受试者的权利。

为督促各部门规范工作，加大各部门之间的协作，不断完善伦理审查平台质量管理体系建设，最大限度的保护受试者权益和健康，促进高质量的临床研究，根据法规要求，同时结合本院实际，特建立伦理审查体系内审制度，罗列出各部门的审查要点，通过各部门之间自查或他查，发现问题，解决问题，不断完善伦理审查体系各部门的工作，提高各部门的工作质量，提高体系人员的综合素质，确保临床试验审查质量及操作质量，最大限度的保护受试者的权利和利益。

1 内审审核程序

由专门的内审小组成员制定内审计划，内审小组成员须经高级研修学院组织的内审员培训，且培训合格并取得证书；内审员根据法律法规和本院制度、指南和SOP制定各部门审核要点；内审员根据内审计划安排，通知各部门与人员做好内审工作准备；内审员根据各部门的审核要点审核各部门的工作情况，如实记录；如发现问题或不符合项，随时口头反馈，与受审核人员沟通，力求解决有关事实存在的意见分歧，达成共识，做好记录，反馈内审不符合报告；内审小组与受审核人讨论纠正措施，制定纠错计划；根据纠错计划，内审员在规定时间内验收改进情况。

2 体系各部门内审要点

2.1 伦理委员会

查看伦理委员会制度文件；查看伦理委员会组成是否合格，委员类别是否符合GCP要求；每个委员(包括替补委员和候补委员)和秘书是否有任命书，上岗前是否有GCP证书及岗前法律法规相关知识培训；查看委员换届、免职、辞职与替换的任命文件；查看委员的任职是否存在利益冲突的关系，如机构主任担任伦理委员会委员；查看伦理委员会会议审查和快速审查程序是否符合法规要求，对方案和知情同意书的审查要点是否齐全，审查程序和审查要点详见熊宁宁主编的《伦理委员会制度与操作规程》第三版(2012年，科学出版社)；查看会议记录，会议记录要素是否记录齐全，委员讨论是否充分，伦理审查决定方式，如项目是否快审、会审或加速审查的判断是否正确；法定人数，每次上会法定人数是否符合GCP要求，是否有法律专家和外单位专家等[2]；决定票数是否按2016年颁布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》规定的“决定应当得到伦理委员会全体委员的二分之一以上同意”；查看会议记录，聘请的独立顾问，是否发表意见，意见需在会议记录中书写，聘请的独立顾问不应有投票权；抽查委员审查的项目资料，每个项目资料是否齐全，方案和知情同意书书写要点是否齐全，受试者免费检查项是否完全，可以与药物临床试验机构沟通，查看研究者是否所有的检查都给受试者免费。

内审发现的问题：个别委员(替补委员或候补委员)没有任命文件、GCP证书或未进行伦理审查相关知识培训直接上会审项目；上会到会人数不符合法定人数，如缺少律师或居民代表等；部分项目在知情同意书的审查中缺少补偿和赔偿或者免费检查项目未全部免费。

2.2 伦理委员会办公室

查看伦理委员会办公室设备是否齐全；查看伦理委员会办公室管理文件(制度、指南、标准操作程序)；查看委员文档(任命书、委员专业履历、培训记录、委员利益冲突声明、保密协议、委员通讯录)；聘请的独立顾问是否签署保密协议和利益冲突声明；会议记录资料(会议日程、签到表、会议记录)是否保存完整；是否有受试者投诉抱怨记录；是否有实地访查记录；是否制定年度工作计划，是否进行年度工作总结；是否对委员、秘书和工作人员的履职能力进行评估；查看文件档案管理，是否具有安全措施，满足保密的要求，项目资料是否保存齐全，是否有文件查阅记录，在审项目和结题项目是否分开保存；所有开展的项目按时提交复审、跟踪审查报告(修正案资料、年度/定期跟踪报告、严重不良事件报告、不依从报告、暂停终止报告和结题报告)[3]；伦理委员会办公室是否有公开的网站公布伦理相关的法规、制度、SOP、伦理委员会委员信息等；如有外单位人员的核查，如药监局等，是否具有核查记录，改进报告等资料。

内审发现的问题：新任命的委员未签署保密协议和利益冲突声明；未进行实地访查；部分项目未按时提交跟踪报告；没有公开的网站公布伦理相关的法规、制度、SOP等信息；项目资料保存混乱。

2.3 药物临床试验机构

查看药物临床试验机构制度文件；负责人及工作人员是否有任命文件，查看机构主任及工作人员是否有国家GCP证书；查看开展临床试验研究者的GCP证书；查看受试者沟通交流记录；查看受试者教育记录；试验药品管理和财务支出管理是否合格；免费检查单的发放记录；试验项目质控记录[4]；查看药检部门视察及申办方稽查的结果是否有记录。受试者相关药费及交通费、住宿费、补偿费、治疗费、手术费是否及时报销[5]。

内审发现的问题：受试者教育未开展；试验项目执行过程中质控不合格；质控中发现的问题处理措施不当。

2.4 学术委员会

查看学术委员会成员是否有任命文件及GCP证书，查看学术委员会SOP，查看学术委员会上会审查的项目清单，是否与伦理委员会审查的高风险项目一致，确保所有的高风险项目都经过学术委员会审查；查看学术委员会审查的项目资料是否齐全，每次上会人数是否达到法定人数，如不少于5人，决定票数是否按SOP执行，如同意票超过应到委员会总数的二分之一即为表决通过，讨论意见是否已提交伦理委员会。

内审发现的问题：对高风险项目的上会审查中，到会人数未达到法定人数，决定票数不符合要求，到会委员中没有审查该项目专业相关的专家。

2.5 质量管理委员会

查看质量管理委员会的制度要求以及对本机构制定的年度评估计划；查看质量管理委员会对伦理审查体系各部门质量评估记录、反馈记录、改进措施及计划；查看受理研究者或研究利益相关方对伦理审查决定的申诉记录；查看组织本机构临床研究平台和伦理审查平台接受卫生行政管理部门、药品监督管理部门或第三方的质量检查和评估记录。

内审发现的问题：质量管理委员会形同虚设，未对体系各部门进行工作评估，未有评估记录，或进行了评估，但对查出的问题未进行及时改正。

2.6 利益冲突管理委员会

查看利益冲突管理委员会对组织机构经济利益冲突管理的制度文件，查看利益冲突声明记录，如本机构是研究成果的转让方、专利的所有者，或临床试验批件的申请人，本机构不承担该项目上市注册申请的临床试验；社会捐赠资助方与本机构是否存在利益冲突；组织机构管理者及其直系亲属与申办方及其委托方是否存在经济关系[6-7]；查看伦理委员会对研究者和协作研究者的利益冲突管理文件，研究人员是否依从制度和程序公开声明经济利益，研究者承担每项研究是否都做利益冲突声明[8]。查看伦理委员会委员利益冲突管理文件，查看会议记录中有利益冲突的委员是否进行了利益冲突声明；接受任命/聘请的独立顾问是否进行利益冲突声明；查看利益冲突管理委员会对本院组织机构管理者、研究者和伦理委员会委员的培训记录。

内审发现的问题：研究成果/专利的所有者或转让者的项目在本院开展；接受申办者捐赠未在利益冲突管理部门报告；组织机构管理者和研究者的利益冲突管理较难识别，需大量培训相关人员，要求其主动声明利益冲突；项目参与者的委员上会时未声明利益冲突，且参与讨论和决定。

2.7 合同审计部门

查看合同模板，合同起草、审计、签署流程单，合同审核清单；查看药物临床试验机构的合同审核单是否与合同审计部门合同审核单一致，确保药物临床试验机构签署每份合同都是经过合同审计部门审核过；查看合同内容，签署的合同是否包含合同审计要素及清单里的所有内容，如合同法定责任者、申办者/CRO职责、研究者职责、试验经费等信息，确保所签署的每一份临床试验合同都具有保护受试者的条款，有效约束和规范参加临床试验的各部门及人员的行为和职责[9]。

内审发现的问题：合同中缺乏受试者保护的条款，如未写清发生试验相关损害时受试者的治疗费用与经济补偿的责任人及免费医疗和补偿费用的支付办法。对于研究者发起的研究未说明经费来源；未写清研究结果发表的政策和程序；缺保险证明文件。

2.8 培训管理部门

查看伦理委员会办公室年度培训计划，查看伦理审查体系管理人员和研究人员的培训记录，包括GCP培训、利益冲突培训、本院制度、指南和标准操作程序的培训、国家新的法律法规更新培训，同时查看各类别人员参加培训效果的评价记录；查看受试者教育记录，包括开展公益大讲堂、问卷调查等。

内审发现的问题：部分部门人员未开展培训，如开展培训，培训次数少，内容单一，未对培训内容进行考核。

3 项目的管理

查看机构批准的药物临床试验项目是否都提交了伦理审查；查看药物临床试验机构保存的项目资料与伦理委员会办公室保存的项目资料是否一致；查看药物临床试验项目合同条款是否与合同审核清单一致，签署的合同是否有主要研究者/课题负责人的签字，机构法人代表或其授权者的签字；查看伦理委员会保存的科研项目资料是否齐全；查看药物临床试验和科研项目复审和跟踪审查报告(修正案资料、年度/定期跟踪报告、严重不良事件报告、不依从报告、暂停终止报告和结题报告)是否已提交；项目知情同意书是否留有本机构研究者和伦理委员会的电话；项目的研究人员是否均经过GCP培训；是否有研究者利益冲突声明送审文件；方案和知情同意书中免费给受试者提供的医疗和理化检查项目等费用是否符合保护受试者权利和利益的要求；查看药物临床试验是否在国家药监局网站上注册，科研项目是否在公众可及的网站上注册；查看项目执行前是否对试验参与人员进行培训，具有培训记录，如培训签到表、照片和培训幻灯；查看项目招募的所有受试者的CRF表填写数据是否真实、准确、 完整、及时、无随意涂改等；查看招募弱势群体的项目，如招募的受试者为儿童，知情同意书的签署是否正确[10]。

内审发现的问题：授权分工表与实际工作不符合；试验前或试验中关键指标修订没有进行针对性培训；CRF表填写不及时，修改不规范，涂改或用铅笔填写等；项目执行过程中，跟踪报告未按时提交；SAE漏报或时间超限；CRF数据来源无依据，病历报告溯源不到；药品发放、回收数量与CRF填写数据或患者日记卡记录不符；药品储藏环境脏乱差，多个试验药品储藏混放，回收和发放药物混放，标识不清，温湿度记录不及时；档案管理不规范，无科室SOP，无科室内部培训，无研究项目清单等；无受试者接待室，对受试者宣教知之甚少；知情同意书签署非本人，未经伦理批准纳入弱势人群；在试验过程中出现方案偏离/违背，没有及时提交伦理审查； 未及时提交年度跟踪报告、SAE、监察计划、年度报告等；科研项目无任何资料：启动会记录、受试者筛选入选表、签署的知情同意书、药品/仪器使用记录、CRF表；科研项目未在公开可及的网站注册。

内审工作的执行，能够实际发现各部门存在问题，实事求是，不会因为外部核查而弄虚作假，内审员秉着公平公正的原则，以提高各部门工作质量为目的，通过发现问题，不断改进的方式，使体系各部门的工作质量不断提高。

内审虽然能够提高伦理审查体系质量，完善伦理审查体系各部门的工作，但其执行还是存在很多难题的，目前很多医院因为一些原因还不能正常的开展内审工作。建议各伦理审查体系每年至少开展一次内审，检查各部门工作执行情况及工作完成情况，及早发现问题并改正，既是对体系工作质量的提高，也是对临床试验质量的提高和对受试者保护的保障。