中医药对肠道菌群影响的研究进展

石天闻 牟新 周迪夷

·综述·

中医药对肠道菌群影响的研究进展

石天闻1牟新2周迪夷2

中药；方剂；肠道菌群

人胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，这些微生物称为肠道菌群。肠道菌群按一定的比例组合，各菌间互相制约，互相依存，在质和量上形成一种生态平衡。当这种平衡被破坏，机体的许多生理功能会受到影响[1]，研究[2]证实，中医中药在改善肠道菌群失调，恢复机体生理功能方面具有一定的优势。现就近年国内外中医药对肠道菌群及肠道菌群紊乱的相关研究报道综述如下。

1 单味中药及其提取物对肠道菌群的影响

鄢伟伦等[3]使用不同剂量的白术对小鼠进行灌胃，发现高浓度的白术配方颗粒可提高肠道中双歧杆菌和乳杆菌的数量，并减少有害菌群，在体外可以阻止金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的发生[4]。吴大畅等[5]通过灌服头孢曲松钠破坏小鼠肠道菌群造模，对豹皮樟分别进行水提取和醇提取来治疗紊乱的肠道菌群，豹皮樟归胃、脾两经，具有温中止痛，理气行水的功效，发现水提取物组对肠杆菌和肠球菌的恢复作用较明显，而醇提取物组能有效的促进乳酸杆菌和双歧杆菌的生长，具有纠正抗生素导致肠道菌群失调的作用。Okubo等[6]研究发现茶多酚可促进肠道内双歧杆菌的生长，并抑制有害菌群。刘思颖[7]将从中药黄芩中提取的单体黄芩苷作用于高血脂小鼠，发现其不仅能降低高脂模型小鼠的血脂水平，能降低血清炎症因子白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-a）以及内毒素的水平，对代谢性炎症有治疗作用，而且能够降低肠道革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之比及减少脱硫弧菌属的数目。翟璐等[8]发现大剂量大黄在治疗脓毒症小鼠模型时将大量肠道中的乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌排除在体外，破坏了肠道菌群的稳态，而中剂量的大黄反而可以使紊乱的肠道菌群得到恢复。王广[9]用盐酸林可霉素灌胃小鼠造模，分别使用高中低不同浓度的党参多糖来观察小鼠肠道菌群的生长，发现0.5g/mL的党参多糖具有促进肠道菌群的生长，降低内毒素的含量，升高肠道中厌氧菌代谢来产生乙酸，治疗效果明显高于其他浓度组。冬虫夏草菌丝体对由头孢曲松钠溶液造模的肠道紊乱小鼠治疗中，双歧杆菌和乳酸杆菌的恢复明显高于对照组，冬虫夏草菌丝体在调节肠道紊乱中发挥着积极的作用[10]。中、高剂量的防风汤剂对感染后肠易激综合征大鼠模型肠道中肠杆菌和肠球菌减少，乳酸杆菌和双歧杆菌的数量增加，低剂量组没有显著差异[11]。曹俊敏等[12]通过试验比较茯苓、白术、当归和三补4种对小鼠肠道菌群的作用，尤其是白术和三补对调整肠道菌群失调方面有着显著作用，而茯苓、当归、白术和三补均对抑制大肠埃希菌和粪肠球菌等有害菌群有一定的作用。葛根能够降低大肠杆菌和大肠球菌数量，增加乳杆菌和双歧杆菌数量，增强有氧菌的耐酸能力和抑制厌氧菌的耐酸能力[13]。花青素是黑米米皮中的提取物，研究[14]发现其可明显降低肠杆菌数量。利用16S rDNA序列测定，发现黄芪多糖可以恢复因为高脂饮食所改变的肠道菌群结构[15]。梁金花等[16]通过采用TNBS/乙醇法造模的溃疡性结肠炎大鼠模型，发现黄芪多糖可调节其肠道菌群，促进双歧杆菌和乳酸杆菌的数量升高，降低肠杆菌和肠球菌的数量。黄芩苷在一定浓度时抑制肠道双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，在低浓度时抑制条件致病菌的生长，使粪肠球菌先降后升，而对其他菌群无明显变化[17]。对间歇性睡眠剥夺处于抑郁应激状态的大鼠，给予姜黄素后发现肠道菌群总数增加，产气荚膜梭菌减少，双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌增加，调整肠道菌群紊乱[18]。中药金银花能够显著提高梗阻型黄疸大鼠肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌数量，降低大肠杆菌数量，控制肠道菌群的易位，扶植正常菌群生长，调整菌群失调，减轻内毒素血症，起到益生元的作用[19]。金樱根性平，归肾，大肠经，主治收敛固涩，止血敛疮，祛内活血，止痛，杀虫。对盐酸林可霉素建立的小鼠肠道菌群失调模型，用金樱根、金樱茎多糖治疗，发现金樱根多糖比金樱茎多糖对恢复肠道菌群更具有优势[20]。菊苣根具有清肝利胆，健胃消食，利尿消肿的作用，研究发现高、低剂量菊苣根超微粉均能降低小鼠肠道中的大肠杆菌和肠球菌，相比高剂量的菊苣根超微粉能够显著提高双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，恢复肠道菌群的稳定[21]。两色金鸡菊具有降糖降脂的作用，两色金鸡菊乙酸乙酯提取物对2型糖尿病小鼠进行干预治疗后，发现小鼠肠道菌群中球形梭菌和多形拟杆菌水平表达均下降，血糖也得到有效控制并恢复正常[22]。马齿苋多糖对溃疡性结肠炎小鼠进行调整治疗，可以提高肠道双歧杆菌和乳酸杆菌数量，降低外周血内毒素[23]，同时在治疗暴发性肝功能衰竭小鼠模型上也能调整肠道菌群失调[24]。高、低剂量的麦冬多糖对糖尿病小鼠肠道菌群具有一定作用，可抑制大肠杆菌和链球菌，促进双歧杆菌和乳酸菌的增殖[25]。孟德欣等[26]将山药作为益生元制剂进行研究，从山药中提取的多糖具有促进胃肠功能、保护肝脏、降血糖、抗衰老等作用，将山药多糖制成纳米粒作为益生元与双歧杆菌共同制成纳米山药多糖合生元结肠靶向微生态调节剂作用于肠道菌群紊乱的大鼠，发现其具有调节优势菌厚壁菌门的作用，使优势菌群数量增加。枇杷核性味苦、寒、平，其提取物对小鼠免疫功能及肠道正常菌群具有双重调节作用[27]。在使用林可霉素灌胃制备的肠道菌群失调小鼠模型上，经蒲公英多糖治疗后，其肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌数量增加，肠杆菌和肠球菌数量减少，恢复肠道菌群的稳态[28]。肉桂精油使拟杆菌在结肠中的数量增加，IV族梭菌的数量和多样性均减少，对肥胖和糖尿病的治疗产生一定的积极作用[29]。砂仁性温，具有化湿开胃、温脾止泻、理气安胎的作用，可以有效的帮助机体肠道菌群紊乱的恢复，减少服用抗生素给肠道菌群带来的不良影响[30]。山茱萸、熟地黄单煎液与合煎液均促进有益菌双歧杆菌和乳酸杆菌的生长，抑制有害菌肠杆菌和肠球菌，与单煎液相比，合煎液对肠道菌群的调控作用更加显著[31]。

2 复方剂对肠道菌群的影响

鳖甲煎丸具有活血化瘀，软坚散结的功效，其在治疗非酒精性脂肪肝大鼠模型上，通过监测肠道菌群的变化，发现其可以改善肠道菌群紊乱，抑制肠道内拟杆菌数量增加，促进乳酸杆菌增加，降低肠道通透性[32]。补阳还五汤与瑞代合用组对于脑缺血再灌注损伤大鼠，可以有效增加其肠道乳酸杆菌和双歧杆菌数量，显著降低大肠杆菌数量[33]。七味白术散对肠道菌群失调腹泻小鼠具有较好的疗效，恢复肠道正常的菌群，提高双歧杆菌和乳酸杆菌，降低肠球菌和肠杆菌，保护小肠黏膜，其机制可能是七味白术散通过下调干扰素（IFN）-a的表达，上调IL-4、IL-10的表达，改善肠道免疫环境，抑制肠道炎症病理反应，促进肠黏膜损伤修复[34]。参苓白术散是治疗脾虚泄泻的经典古方，当脾胃虚弱时，脾虚失运，出现便溏、肠鸣、水谷不化、形体消瘦、乏力等症状，与现代医学肠道菌群紊乱有着密切的关系，脾虚泄泻患者的肠道内双歧杆菌与大肠杆菌的比值低于正常人[35]，研究发现对脾虚泄泻小鼠模型灌胃参苓白术散后，小鼠肠道中肠球菌、肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌和类杆菌数量逐渐恢复正常水平，尤其是双歧杆菌增加明显，比造模前数量高，肠球菌比造模前少，腹泻等症状亦有明显改善[36]。苍苓散具有清热利湿，健脾和胃的功效，研究发现其在治疗轮状病毒感染的儿童肠炎泄泻上有显著作用，但对肠道菌群没有明显的作用，从而得出苍苓散治疗机制并非直接通过调节肠道菌群而起作用，可能存在其他作用靶点[37]。荆防败毒散具有消疮止痛，祛风除湿及解表散寒的功效，超剂量的使用导致肠道菌群紊乱，细菌移位，产生相关病理性改变[38]。在常规西药综合治疗下，对重度肝病患者使用赤芍承气汤，发现其可以明显改善肠道菌群失调，增加肠道有益菌的数量与比例,减少肠道革兰阴性杆菌等有害菌群的数量，降低血清TNF-α水平，改善肝脏生化指标，降低重度肝病患者病死率[39]。大黄牡丹汤是治疗肠痈的方药，具有泻热破结、散结消肿的作用，发现其能显著抑制脆弱拟杆菌体外增殖，体外可增加乳杆菌属、乳球菌属、变形菌属，而减少埃希菌属[40]。肚痛健胃整肠丸具有增加肠道微生态失调小鼠模型乳酸杆菌、双歧杆菌数量，减少肠球菌、大肠埃希菌数量，增加肠道微生态失调小鼠体质量[41]。二神丸能够促进脾肾阳虚泄泻模型有益菌的增殖、抑制有害菌以及下调肾脏组织UCP2（解偶联蛋白2）表达[42]。对脾虚泄泻模型的小鼠灌胃二术止泻汤，发现肠道中双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌数量较模型组显著增加，肠球菌、类杆菌（致病菌）数量较模型组明显减少[43]。研究发现，复发性溃疡性结肠炎患者使用甘草泻心汤治疗后，乳酸菌和双歧杆菌等益生菌的含量增加[44]。葛根芩连汤联合西药可有效治疗湿热证2型糖尿病，肠道中Bacteroides和Fusobacterium菌群含量有着显著变化，对2型糖尿病症状有明显改善[45]。厚朴复方制剂治疗庆大霉素和头孢拉定导致的抗生素相关性腹泻大鼠，其大鼠肠道中的肠杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌的数量均显著增多[46]。肝硬化时胃肠动力障碍，使消化道对细菌的机械排空作用减弱，导致肠道细菌的易位及过度增殖，肠道菌群中有益的厌氧菌数量减少，而需氧菌数量增多，厌氧菌与需氧菌比例减小，肠道菌群构成改变，产生大量内毒素，对模型大鼠灌胃逍遥散后，发现其能减轻肝纤维化、肝功能受损[47]。苓桂术甘汤方出自张仲景的《伤寒杂病论》，加味苓桂术甘汤方以苓桂术甘汤为基本方加大枣、党参、黄芪以增强益气健脾之功，法半夏燥湿化痰，炒薏苡仁以增强健脾止泻的功用。对腹泻型肠易激综合征脾虚证患者使用加味苓桂术甘汤治疗后，患者肠道需氧菌酵母菌明显下降,厌氧菌双岐杆菌、乳杆菌、拟杆菌、消化球菌等明显上升[48]。对利福平加大黄灌胃建立的大鼠肠道菌群失调及免疫功能紊乱的脾虚模型，经过加味四君子汤灌胃治疗后，其回肠和盲肠部位的乳酸杆菌量升高，大肠杆菌数量显著降低[49]。对于腹泻的老年人肠道菌群失调患者，经过健脾益肠汤联合益生菌治疗后，腹泻症状得到有效的改善，肠道菌群失调得到有效改善[50]。研究[51]发现，自拟扶正平溃汤（黄芪60g，当归、熟地、白芍、炒槐花、侧柏叶、荆芥穗、黄芩各20g，黄连5g，苍术、茯苓各20g，甘草10g），有助于溃疡性结肠炎患者粪便中菌群状态恢复平衡。临床前瞻性对照研究[52-53]证明，健脾益气合剂能有效改善反复呼吸道感染患儿的临床症状、体征及免疫状态，在防治小儿反复呼吸道感染及治疗脾虚型厌食症方面取得了满意疗效，而其防治作用可能与改善肠道微生态失衡密切相关[54]，其对抗生素脱污染小鼠肠道菌群失调作用后，发现健脾益气合剂和丽珠肠乐有着类似的调节作用，能促进肠黏膜损伤的恢复，抑制肠道细菌易位，恢复肠道微生态[55]。四君子汤多糖能够纠正肠道菌群失调，恢复脾虚小鼠的免疫功能，并且有剂量依赖性，四君子汤组中双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌水平均高于正常对照组[56]。四磨汤能够促进肠道菌群失调小鼠肠黏膜损伤修复，恢复肠道菌群生态平衡[57]。

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1浙江中医药大学（杭州310053）；2杭州市红十字会医院内分泌科（杭州310003）

牟新，E-mail：mouxin888@126.com

（收稿：2017-05-10修回：2017-07-10）