利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的Meta分析

杨传刚 许 彬

（雅安市第四人民医院，四川 雅安 625000）

利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的Meta分析

杨传刚 许 彬

（雅安市第四人民医院，四川 雅安 625000）

目的：系统评价利妥昔单抗（RTX）治疗类风湿关节炎的临床疗效及安全性。方法：在Pubmed、中国知网、万方数据、维普数据库中以“利妥昔单抗”、“rituximab”、“类风湿关节炎”等为检索词检索相关文献，检索时间从建库至2016年4月。收集有关利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的随机临床对照研究，对其进行质量评价，使用RevMan 5.3软件对纳入研究进行Meta分析。结果：最终纳入5个随机对照试验，共2 727例研究对象，其中1 000 mg RTX试验组1 240例，500 mg RTX试验组548例，安慰剂组939例；4个临床试验随访了第24周的情况，1个临床试验随访了第52周情况。Meta分析结果显示：①给予利妥昔单抗治疗类风湿关节炎24周疗效优于安慰剂组，差异有显著性[OR=2.78，95%CI（2.26,3.34），P＜0.000 01]；②安全性方面：利妥昔单抗组的不良反应与安慰剂组比较差异无显著性[500 mg RTX组：OR=0.91，95%CI（0.67,1.25），P=0.56；1 000 mg RTX组：OR=1.00，95%CI（0.80,1.26），P=0.97]。结论：利妥昔单抗治疗类风湿关节炎有效，不良反应与安慰剂组比较差异无显著性。

类风湿关节炎 利妥昔单抗 Meta分析

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以滑膜炎和关节损害为特点的自身免疫性疾病，可造成关节损害而致残，给患者、患者家庭及社会带来了沉重负担。类风湿关节炎的病因及病理机制目前还不完全清楚，免疫细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞等均参与其发病，阻碍这些淋巴细胞的作用可以作为治疗类风湿性关节炎的方法[1]。CD20抗原为一种B淋巴细胞分化抗原，仅仅位于前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞上，在浆细胞、造血干细胞及其他正常组织中不表达。利妥昔单抗（rituximab）为一种人/鼠嵌合型单克隆抗体，可以和B淋巴细胞表面的CD20相结合，从而特异性清除B淋巴细胞，达到治疗目的[2]。利妥昔单抗最早用于治疗淋巴瘤,后用于治疗自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎。我们采用Meta分析的方法分析并评价利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的临床疗效，报告如下。

1 临床资料

1.1 文献纳入标准 ①研究方法均为随机临床对照研究，语种不限。②研究对象均符合美国风湿病学会1987年类风湿关节炎的分类标准及疾病活动的标准[3]。③各项研究中，实验组给予利妥昔单抗（每次500 mg或1 000 mg，第1和第15天给药），同时给予甲氨喋呤，对照组给予安慰剂和甲氨喋呤。随访时间不少于24周。 ④疗效评估均采用美国风湿病学会制定的标准ACR203[4]，即患者压痛及肿胀关节数（总共28个关节）有20%以上的关节症状得到改善及以下5项至少有3项改善程度超过20%：①患者对疾病总体状况的评估[视觉模拟评分(VAS评分）]；②医生对疾病总体状况评估（VAS评分）；③患者健康状况问卷（HAQ）；④患者对疼痛的评估（VAS评分）；⑤急性期指标（血沉或C反应蛋白）下降。药物的安全性观察指标包括不良事件发生率、因治疗无效（未达到ACR203标准）退出及因不良事件退出病例数，其中主要指标是不良事件发生率。

1.2 文献排除标准 ①终点指标未使用ACR20或不符合上述疗效标准的研究。②无全文。③病例数小于100例。

1.3 文献检索方法 中文数据库（万方、维普及中国知网数据库）检索策略： 检索关键词：“利妥昔单抗”或“美罗华”或“rituximab”+“类风湿关节炎”或“类风湿性关节炎”+“随机对照试验”或“随机”或“对照”或“试验”。英文数据库（PubMed数据库）检索策略：“rituximab”+“rheumatoid arthritis”+“random control trials” 或 “random” 或“control”或 “trials”。

1.4 研究的筛选与研究质量的评价 按照关键词检索到的全部文献，由两名研究者按照纳入和排除标准进行筛选，然后交叉核对，有分歧的研究由第三名研究者协助解决。文献质量评价由两名研究者采用盲法进行。纳入文献的偏倚风险评估根据Cochrane评价员手册5.014进行。评价内容包括随机方法，分配隐藏，盲法，失访与退出，基线情况，选择性报告偏倚。

1.5 统计学分析 采用Rev2Man5.0版软件进行数据处理。对纳入文献的研究效应量做异质性检验，结果P＜0.05 时，各研究效应量为同质，选择固定效应模型；反之，选择随机效应模型。选择优势比(OR)值以及 95 %可信区间(95 %CI)为效应综合尺度标准，并计算总效应测定结果，以P＜0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果 共检索到179篇中、英文文献，根据标题、摘要排除不符合纳入标准及重复的文献157篇，筛选出可以选用的文献22篇，其中1篇无法得到全文，1篇病例数小于100例，15篇用药剂量和方法、随访时间与纳入标准不符，最后筛选得到5篇文献用于分析。

2.2 纳入研究的一般情况 纳入研究的作者及其所属国家或地区、发表时间和方法质量学评价见表1。共纳入5个随机对照试验[5-9]，所有试验均为随机双盲多中心临床试验。纳入研究的统计数据见表2。共2 727例患者，其中1000 mg RTX试验组1 240例，500 mg RTX试验组548例，安慰剂组939例。4个临床试验随访了第24周的情况，1个临床试验随访了第52周情况。

表1 纳入研究的作者及其所属国家或地区、发表时间和方法质量学评价

表2 纳入研究的统计数据

2.3 疗效分析 对24周疗效进行评估的临床试验中，给予500 mg RTX的只有2个，故只对大剂量的RTX与安慰剂组进行比较，共4个临床试验，共计1 676例（试验组/安慰剂组=989/687例）患者进行Meta分析。各研究结果间存在同质性（P=0.000 3，I2=84%），采用固定效应模型。结果显示，RTX 1 000 mg组与安慰剂组间疗效的差异存在显著性 [OR=2.78，95%CI（2.26,3.34），P＜0.000 01]，提示1 000 mg RTX治疗类风湿关节炎24周疗效优于安慰剂组。见图1。

2.4 不良反应分析 1 000 mg RTX治疗组，共5个临床试验共2 179例（试验组/安慰剂组=1 240/939例）患者进行Meta分析。各研究结果间存在同质性（P=0.008，I2=71%），采用固定效应模型。结果显示，RTX 1 000 mg组与安慰剂组间差异无显著性 [OR=1.00，95%CI（0.80,1.26），P=0.97]，提示1 000 mg RTX组和安慰剂组治疗类风湿关节炎不良反应发生率无明显差异。见图2。

500 mg RTX治疗组，共3个临床试验1 121例（试验组/安慰剂组=548/573例）患者进行Meta分析。各研究结果间存在同质性（P=0.02，I2=76%），采用固定效应模型。结果显示，RTX500 mg组与安慰剂组无显著性差异[OR=0.91，95%CI（0.67,1.25），P=0.56]。结果提示500 mgRTX组和安慰剂组治疗类风湿关节炎不良反应发生率差异无显著性。见图3。

图1 1 000 mg RTX治疗类风湿关节炎24周疗效的Meta分析

图2 1 000 mg RTX治疗类风湿关节炎不良反应Meta分析

图3 500 mg RTX治疗类风湿关节炎不良反应Meta分析

3 讨 论

类风湿关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，表现为患者关节及关节周围组织发炎、变形，最后将发展至关节软骨和骨质遭到破坏，关节功能丧失，直至残疾；同时，还会系统性地影响到其他器官[10]。近年来，随着动物模型的建立和免疫学技术的发展，已经证明，遗传易感性、感染、免疫异常等与类风湿关节炎的发病密切相关，其中免疫因素在近年来研究较多，已证实B淋巴细胞参与类风湿关节炎的发病[11]。

利妥昔单抗为人鼠嵌合型单克隆抗体，由抗人类CD20小鼠抗体的多变区及人类IgG1k链恒定区所组成[12]。其通过补体参与的细胞毒作用、抗体依赖的细胞介导的细胞作用、诱导细胞凋亡等途径清除B淋巴细胞[13]。多项研究证实去除B细胞能够显著减轻类风湿关节炎的症状和体征，提示B淋巴细胞在类风湿关节炎发病机制中发挥了重要作用[14-15]。

从本研究结果显示，利妥昔单抗治疗类风湿关节炎24周，疗效显著优于安慰剂组，而且其不良反应与安慰剂组比较无明显差异，提示利妥昔单抗治疗类风湿关节炎有效且安全性好。

［1］Smolen JS, Basset SC, Boers M, Breedveld F, Edwards CJ, Kvien TK, Miossec P, Sokka-Isler T, van Vollenhoven RF, Abadie EC,Bruyère O, Cooper C, Mäkinen H, Thomas T, Tugwell P, Reginster JY；European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis，Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Clinical trials of new drugs for the treatment of rheumatoid arthritis: focus on early disease[J]. Ann Rheum Dis, 2016, 75(7):1268-1271.

［2］赵义, 栗占国. 利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的临床研究进展[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(11):848-852.

［3］Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, Katz LM, Lightfoot R Jr, Paulus H, Strand V. American college of rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，1995,38(6):727-735.

［4］Higgins JPT; Senior Statistician Visiting Fellow. Chapter 8: assessing risk of bias in included studies. In: Cochrane handbook for systematic reviews of interventions: cochrane book series[M]. Hoboken: John Wiley & Sons, Ltd, 2008:187-241.

［5］Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, Keystone EC, Loveless JE, Burmester GR, Cravets MW, Hessey EW, Shaw T, Totoritis MC; REFLEX Group.Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks[J]. Arthritis Rheum, 2006,54(9):2793-2806.

［6］Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, Racewicz AJ, van Vollenhoven RF, Li NF, Agarwal S, Hessey EW, Shaw TM; DANCER Study Group. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial[J]. Arthritis Rheum, 2006, 54(5):1390–1400.

［7］Mease P J, Cohen S, Gaylis N B, Chubick A, Kaell AT, Greenwald M, Agarwal S, Yin M, Kelman A. Efficacy and safety of retreatment in patients with rheumatoid arthritis with previous inadequate response to tumor necrosis factor inhibitors: results from the SUNRISE Trial[J]. J Rheumatol, 2010, 37(5):917-927.

［8］Emery P, Deodhar A, Rigby WF, Isaacs JD, Combe B, Racewicz AJ, Latinis K, Abud-Mendoza C, Szczepanski LJ, Roschmann RA, Chen A, Armstrong GK,Douglass W, Tyrrell H. Efficacy and safety of different doses and retreatment of rituximab: a randomised, placebo-controlled trial in patients who are biological naive with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (Study Evaluating Rituximab's Efficacy in MTX iNadequate rEsponders (SERENE))[J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69(9): 1629-1635.

［9］Tak PP, Rigby WF, Rubbert-Roth A, Peterfy CG, van Vollenhoven RF, Stohl W, Hessey E, Chen A, Tyrrell H, Shaw TM; IMAGE Investigators. Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial.[J]. Ann Rheum Dis, 2011, 70(1):39-46.

［10］中华医学会风湿病学分会. 类风湿关节炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志, 2010, 14(4):265-270.

［11］Cuppen BV, Welsing PM, Sprengers JJ, Bijlsma JW, Marijnissen AC, van Laar JM, Lafeber FP, Nair SC. Personalized biological treatment for rheumatoid arthritis: a systematic review with a focus on clinical applicability[J]. Rheumatology (Oxford)，2016,55(5):826-839.

［12］Reff ME, Carner K, Chambers KS, Chinn PC, Leonard JE, Raab R, Newman RA, Hanna N, Anderson DR. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20[J]. Blood, 1994, 83(2):435-445.

［13］Maloney DG, Smith B, Rose A. Rituximab: mechanism of action and resistance [J]. Semin Oncol, 2002, 29(1 Suppl 2):2-9.

［14］Cohen MD, Keystone E. Rituximab for rheumatoid arthritis[J]. Rheumatol Ther, 2015, 2(2):99-111.

［15］Randall KL. Rituximab in autoimmune diseases [J]. Aust Prescr, 2016，39(4):131-134.

•书 讯•

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该部专著为2015年度国家出版基金项目，已于2016年由郑州大学出版社陆续正式出版（全套定价5050.00元，国际16开本，全精装彩色印制）。

Meta-analysis of rituximab in treatment of rheumatoid arthritis

Yang Chuangang, Xu Bin.
The Fourth People’s Hospital of Ya’an, Ya’an 625000, Sichuan, China

Objective: To systematically assess the clinical efficacy and safety of rituximab in treatment of rheumatoid arthritis. Methods: The relevant literatures of randomized controlled clinical study of rituximab (RTX) in treating rheumatoid arthritis were collected from the database of Pubmed, China national knowledge internet (CNKI), Wanfang Data and CQVIP database according to the key words such as ‘rituximab’ and/or rheumatoid arthritis, the retrieval time was from building of the database to April 2016. The quality of the studies was evaluated, and Meta-analysis was performed with the software of RevMan 5.3. Results: A total of 5 studies (4 clinical trials were followed up at the 24th week and a clinical trial was followed up at the 52nd week) including 2 727 patients (1 240 cases treated with 1 000 mg rituximab, 548 cases treated with 500 mg rituximab, and 939 cases served as placebo control) were enrolled. The Meta-analysis indicated that the efficacy of rituximab group was significantly superior to that of control group after a period of 24 weeks treatment [OR=2.78, 95% CI (2.26, 3.34), P＜0.000 01]. The incidence of side-effect had no statistical significance between the two groups [500 mg rituximab group: OR=0.91, 95% CI (0.67, 1.25), P=0.56; 1 000 mg rituximab group: OR=1.00, 95% CI (0.80, 1.26), P=0.97]. Conclusions: Rituximab is an effective drug in treatment of rheumatoid arthritis with no obvious difference in side-effect compared to that of placebo group.

Rheumatoid arthritis; Rituximab; Meta analysis

；2016-08-19）

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 03 . 010