铁缺乏与左室射血分数保留性心力衰竭的关系及补铁治疗的意义*

林颖惠

铁缺乏与左室射血分数保留性心力衰竭的关系及补铁治疗的意义*

林颖惠①

目的：研究铁缺乏与左室射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）的相关性，并探讨补铁治疗的意义。方法：选取179例HFpEF患者作为研究对象，对所有患者的铁代谢指标及心衰指标进行检测，做出铁缺乏的诊断，并探讨铁缺乏与HFpEF间的相关性；随后将HFpEF伴铁缺乏（包括贫血和非贫血）患者分为静脉铁剂（FCM）治疗组和安慰剂对照组进行为期24周的随机、双盲、对照试验。多种临床变量作为客观指标，健康相关生命质量评分（HRQoL）作为主观指标来进行多变量分析。结果：静脉铁剂（FCM）治疗组与安慰剂对照组心脏超声检查中LAD、E/A，NT-proBNP水平、6MWT、NYHA心功能分级比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度及转铁蛋白受体指数与LAD、E/A、NT-proBNP、6MWT结果均存在相关性；铁蛋白及转铁蛋白饱和度、转铁蛋白受体指数在不同心功能分级间，差异均有统计学意义（P<0.05），且组间两两比较显示随着心功能分级的增加，铁蛋白及转铁蛋白饱和度降低，转铁蛋白受体指数增加。与安慰剂对照组相比，静脉铁剂（FCM）治疗组患者6MWT、NYHA心功能分级及HRQoL方面均有明显改善（P<0.05）。结论：铁缺乏与HFpEF存在相关性，有必要对心衰患者早期进行铁缺乏的筛查及补铁治疗，有利于改善患者运动能力、NYHA心功能分级及预后。

左室射血分数保留性心力衰竭； 铁缺乏； 相关性； 补铁治疗

心力衰竭是各种临床心血管疾病发展至终末阶段的常见综合征之一，其表现出的高发生率、高病死率使其受到广泛的关注，尤其是年龄>65岁的高危人群[1-3]。既往临床上更多关注的是由心室收缩功能障碍引起的心力衰竭，而对左室收缩功能正常的保留性心力衰竭（HFpEF）[左室射血分数（LVEF）保留在45%～50%或50%以上]却往往所知较少，对其病理生理机制与诊疗策略均未得到一致性的结论。然而国外研究报道HFpEF约占心力衰竭总人群的56%，已成为心血管临床医生面临的常见难题之一[4]。HFpEF患者往往同时伴有舒张功能障碍及血管硬化，且往往伴有其他并发症，如很常见的缺铁甚至贫血[5-6]，预后不佳，其病死率与射血分数降低性心力衰竭患者相当，大大降低患者的生存质量。慢性心衰诊断和治疗指南指出对于所有慢性心力衰竭（CHF）患者均建议进行检测、评价是否存在铁缺乏[7]。但目前很少有补铁、预防贫血等相关措施，大多仅在患者出现贫血症状时检查铁水平，尤其是血红蛋白降低不明显的铁缺乏症早期患者大多被忽视。本研究旨在了解HFpEF患者的血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度水平与心衰症状、心功能NYHA分级、血清N端脑钠肽、心脏彩超指标间的相关关系，并探讨静脉铁剂纠正铁缺乏后对HFpEF患者心功能分级、生活质量的改善意义，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 选取本院心内科2013年12月-2015年5月收治179例左室射血分数HFpEF患者作为研究对象，所有患者均符合《欧洲心脏协会》发表的心衰指南关于HFpEF的诊断标准[8]，均符合研究对象的纳入排除标准。其中男103例，女76例；年龄40～90岁，平均（67.9±4.2）岁。合并高血压38例，冠心病59例，糖尿病46例。NYHA性功能分级：Ⅱ级76例，Ⅲ级75例，Ⅳ级28例。根据国际上铁缺乏标准定义[9]（血清铁蛋白<100 μg/L，或铁蛋白介于100～299 μg/L间且转铁蛋白饱和度TSAT<20%）确定是否存在铁缺乏，血红蛋白浓度Hb≤12 g/dL定义为贫血，本组179例患者，贫血54例，缺铁61例，其中接受铁剂治疗者32例，安慰剂对照治疗者29例。纳入标准：（1）符合HFpEF的诊断标准，具有典型的心衰症状及体征；（2）LVEF≥50%；（3）近3个月内NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级；（4）血清N端脑钠肽（NT-proBNP）升高≥1500 pg/mL；（5）健康状态适合进行出院后随访；（6）签署患者知情同意书。排除标准：（1）射血分数下降，LVEF<50%；（2）血红蛋白（Hb）<8.5 g/dL的严重贫血患者；（3）肺源性心脏病、大量心包积液、严重心律失常、起搏器植入术后，限制性心肌病、肥厚性心肌病，严重的心脏瓣膜病和先天性心脏病患者；（4）严重肝肾功能不全及恶性肿瘤患者。

1.2治疗方法

1.2.1对所有患者进行临床病史、体格检查、12导联心电图进行6 min步行试验（6MWT）、铁代谢相关蛋白检测等，进行问卷调查，获得患者自我感受的健康相关生活质量量表（Health related quality of life，HRQoL）基线数值。所有患者均接受除铁剂外的常规心衰药物治疗方案。

1.2.2静脉铁剂干预对入组的HFpEF伴有铁缺乏61例患者按照随机数字表法分为铁剂治疗组（32例）和生理盐水安慰剂的对照组（29例），所有患者在接受心衰标准治疗的基础上，铁剂治疗组患者接受16周的静脉铁剂治疗，根据铁蛋白的测定结果调整使用量，一般初期为每周一次注射至铁蛋白≥500 ng/mL为止，然后在第4、8、12、16周分别给予维持治疗。注意整个治疗过程中当铁蛋白≥500 ng/mL，或TAST≥45%时暂停补铁。检测两周待当铁蛋白<500 ng/mL、TAST<45%继续补铁维持治疗。根据总补铁量估算=体重（kg）×[15-Hb测得值（g/dL）] ×2.4+500 mg（铁储量），每次注射量为200 mg铁剂加入0.9氯化钠注射液稀释至50 mL后缓慢注射30 min。对照组患者接受纯生理盐水治疗。由于静脉铁剂带有颜色，注射选用棕色避光注射器，实现对患者的盲法。

1.2.3随访 所有患者在接受治疗第1、4、8、12、16、24周，进行定期随访，观察其对患者心功能和生活质量的影响。首要研究终点为6MWT距离的显著变化，次要研究终点为NYHA分级、HRQoL、MACE的显著变化。

1.3观察指标 对治疗后1～24周的观察指标进行分析，并进行效果评价。（1）铁缺乏指标：血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度（TAST）、转铁蛋白指数（转铁蛋白指数=血清转铁蛋白受体/log10血清转铁蛋白）。（2）心衰检测指标，客观指标：心脏超声多普勒左心房内径（LAD）、二尖瓣早期血流速度/舒张晚期血流速度比值（E/A）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、N端脑钠肽（NT-proBNP）、6 min步行试验（6MWT）；主观指标：NYHA心功能分级。主观指标：健康相关生命质量（Health related quality of life，HRQoL）。（3）效果评价：主要包括心功能改善情况（6MWT、NYHA心功能分级；调查患者的健康自我评价（采用HRQoL和参考欧洲生活质量问卷EQ-5D及Kansas心脏病问卷KCCQ设计量表，总分为100分，患者自我评价分数越高，生存质量越好）及随访期间心脏不良事件（MACE）发生情况（包括心源性死亡、心肌梗死、心力衰竭加重恶化、严重恶性心律失常）。

1.4统计学处理 采用统计学软件SPSS 21.0进行数据分析。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用两样本独立t检验，多组间的比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用S-N-K法。计数资料以百分比表示，采用x2检验进行组间比较，等级资料采用两样本的秩和检验。两组连续变量之间的相关性采用Pearson相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1缺铁组与非缺铁组常规检查结果比较 两组LVEDD比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组LAD、E/A比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；与非缺铁组相比，铁缺组患者NT-proBNP水平明显更高，6MWT明显更短，NYHA心功能分级级别明显更高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1　两组常规检查指标比较

2.2铁缺乏相关检测结果与各心衰检测结果相关性分析 铁蛋白水平与LAD、E/A、NT-proBNP、6MWT结果均存在相关性（P=0.043、0.039、0.044、0.020、0.038）；转铁蛋白饱和度与LAD、E/A、NT-proBNP、6MWT均存在相关性（P=0.035、0.040、0.035、0.022）；转铁蛋白受体指数与LAD、E/A、NT-proBNP、6MWT均存在相关性（P=0.039、0.045、0.046、0.040）。见表2。

2.3不同心功能分级患者铁缺乏相关指标情况比较 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者铁蛋白、转铁蛋白饱和度、转铁蛋白受体指数比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；两两比较显示随着心功能分级的增加，铁蛋白及转铁蛋白饱和度降低，转铁蛋白受体指数增加。见表3。

表2　铁缺乏相关检测结果与各心衰检测结果相关性分析

表3　不同心功能分级的患者铁缺乏相关指标情况（±s）

表3　不同心功能分级的患者铁缺乏相关指标情况（±s）

NYHA心功能分级转铁蛋白受体指数铁蛋白（μg/L）转铁蛋白饱和度（%）Ⅱ级（n=17）　68.4±76.6　21.23±3.91　1.50±0.51Ⅲ级（n=30）　40.5±47.9　19.56±3.44　1.97±0.78Ⅳ级（n=14）　32.1±47.7　13.89±2.17　2.29±0.86 F值　8.881　7.489　6.873 P值　0.009　0.017　0.023组间两两比较　q值　P值　q值　P值　q值　P值Ⅱ级vs Ⅲ级　4.162　0.032　3.476　0.040　2.971　0.047Ⅲ级vs Ⅳ级　3.544　0.039　4.003　0.036　3.021　0.043Ⅱ级vs Ⅳ级　5.312　0.021　4.435　0.030　3.887　0.037

2.4铁剂治疗组与对照组临床效果及预后比较 根据连续随访结果，两组患者16、24周6MWT、健康相关生命质量评分（HRQoL）比较，差异均有统计学意义（P<0.05），铁剂治疗组患者6MWT明显更长，健康相关生命质量评分（HRQoL）更高（P<0.05）。16周NT-proBNP水平、NYHA心功能分级两组比较差异无统计学意义（P>0.05），24周两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。另外，与对照组相比，铁剂治疗组治疗后随访期间心脏不良事件（MACE）发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4　铁剂治疗组与对照组临床效果及预后比较

3　讨论

左室射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）又称舒张性心力衰竭，即左室射血分数大致正常而心脏舒张功能障碍的临床综合征[10]。多项研究表明，大家不够了解的射血分数保留的心力衰竭发病率近年来一直呈上升趋势[11]。铁作为人体维持自稳态的关键元素，参与人体细胞生长及红细胞形成、氧的运输及储存、骨骼肌和心肌的氧化代谢等多项生理过程，与心力衰竭病人贫血及运动耐力有关，影响着心衰治疗效果及预后，应该作为CHF治疗的重要靶标之一[12-13]。

心力衰竭患者均存在明显的胃肠道功能紊乱及广泛的慢性炎症状，影响铁的吸收与代谢[14]。有研究表明在心力衰竭患者中伴发铁缺乏并不少见，大多患者尚未出现血红蛋白降低时就已经对患者产生影响[15]。机体铁不足将影响血液携氧能力及机体对氧的利用，降低CHF患者的有氧运动能力，并通过分子信号传导通路，刺激左心室肥厚、扩张、心肌纤维化。目前铁缺乏对HFpEF患者的影响尚缺乏专门的研究，本研究通过对HFpEF患者的缺铁状况进行调查分析，结果发现与正常铁水平的患者相比，HFpEF伴缺铁患者的心脏超声多普勒检查评估心功能结果更差、NT-proBNP水平更高，6 min步行距离更短；铁缺乏程度越重，患者心功能状态越差，与相关研究结果一致[16]。因此，铁缺乏症明显影响HFpEF患者的症状、运动耐量及NYHA心功能分级，甚至预后，提示铁缺乏的HFpEF患者病情更加严重，预后更差，死亡风险更高，需要引起极大的重视，有必要在心衰常规检查时同时进行铁缺乏筛查[17]。

铁缺乏症与HFpEF患者的心衰症状及预后关系密切。因此，对于合并铁缺乏症的患者，无论是否合并贫血均应及时纠正缺铁状态。最近CONFIRMHF研究已经证明铁剂治疗可显著促进慢性收缩性心力衰竭患者（HFrEF）的治疗效果和改善预后[18]，但目前未见针对HFpEF患者的专门缺铁性治疗研究。本研究通过对HFpEF患者进行6个月的铁剂治疗干预及观察，发现治疗后患者的运动耐量（6 min步行距离）、心功能分级及生活质量（HRQoL）均比未接受补铁者改善明显。此结论与FERRIC-HF的铁剂治疗对心力衰竭患者预后影响研究结论一致[19-20]，均通过16周随机对照试验，指出铁剂治疗对患者生活质量与心功能改善效果佳，不同的是本研究对象主要是左室射血分数保留的心力衰竭患者。因此，对HFpEF患者在进行心衰药物常规治疗的同时，注意患者铁缺乏症的检测与及时治疗。考虑到心衰患者的胃肠道吸收功能差，口服补铁效果不明显，因此本研究采用的是静脉注射铁剂，它是一种快速、安全的临床补铁治疗手段。另外，应该注意铁缺乏与贫血并非确定性关系，提高铁水平在改善HFpEF患者预后方面还需要进一步的大样本研究，并明确其补铁最佳用药方式及给药时长。

HFpEF伴有铁缺乏患者普遍存在，且铁缺乏与HFpEF患者的心脏结构、运动能力及NYHA心功能分级、生活质量存在相关性，有必要早期进行铁缺乏症的筛查。对此类患者，及时给予补铁治疗对改善患者运动能力、NYHA心功能分级及生活质量，甚至预后均具有积极意义。

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Relationship of Iron Deficiency and Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Significance of Iron Therapy

LIN Ying-hui.

Medical Innovation of China，2016，13（24）：045-049

Objective：To study the correlation between iron deficiency and heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF），and discuss the significance of iron therapy.Method：A total of 179 cases of HFpEF patients were enrolled and detected of the iron deficiency indexes and heart failure indexes，thus made the diagnosis of iron deficiency and discuss the correlation between iron deficiency and HFpEF.Then a randomised，double-blind，placebo-controlled trial（n=61） in iron-deficiencent HFpEF patients with or without anaemia studied clinical and HRQoL benefits of i.v. iron substitution using ferric carboxymaltose（FCM） over a 24-week trial period.Multivariate analysis was carried out with various clinical variables as independent variables and HRQoLmeasures as dependent variables.Result：The difference of LAD and E/A in cardiac ultrasound，NT-proBNP level，6MWT，NYHA heart function classification between iron-deficient group and non iron-deficienct group had statistical significance（P<0.05）.The correlation between ferritin level and LAD，E/A，NT-proBNP and 6MWT were statistical significance（P<0.05）.The difference of ferritin，transferrin saturation and the index of transferrin receptor among different cardiac function classification were significance（P<0.05）.The higher cardiac function classification，the lower ferritin and transferrin saturation，while the index of transferrin receptor on the opposite. Compared with the control group，iron treatment group had much more improve in 6MWT，NYHA heart function classification and the health-related quality of life （HRQoL）（P<0.05）.Conclusion：There is correlation between iron deficiency and heart failure with preserved ejection fraction，it is necessary to screening iron deficiency an give iron therapy in time to improve patients’ athletic ability，NYHA heart function classification and prognosis.

Heart failure with preserved ejection fraction； Iron deficiency； Correlation； Iron therapy

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.24.012

2016-05-08） （本文编辑：程旭然）

中山市医学科研基金项目（2013A020218）

①广东省中山市古镇人民医院 广东 中山 528421

林颖惠

First-author’s address：Zhongshan Guzhen People’s Hospital，Zhongshan 528421，China