血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平在急性痛风性关节炎镇痛治疗不同时间动态变化的研究*

徐晓辰丁焕发刘淑娟韦涌涛兰立强王尚云

血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平在急性痛风性关节炎镇痛治疗不同时间动态变化的研究*

徐晓辰①丁焕发①刘淑娟①韦涌涛①兰立强①王尚云①

目的：检测急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis，AGA）患者镇痛治疗不同时间血清白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-18及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平的变化，探讨其在AGA发病中可能的作用机制。方法：根据美国风湿病协会（ACR）1997年制定的诊断标准，随机选取来自本院2014年8月-2016年2月的门诊AGA患者100例（观察组，T），同时随机选取相同时间段青岛本地居民健康查体者100例（对照组，C）。用ELISA法检测对照组和观察组治疗前（D0）及应用药物治疗后第3天（D3）、第7天（D7）、第14天（D14）IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α表达水平。结果：组间比较：观察组D0、D3、D7与对照组比较，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表达水平均明显升高（P<0.05）。D14与对照组比较，IL-6、IL-18表达水平均明显升高（P<0.05）。观察组内比较：D0与D3相比，IL-1β、IL-18表达水平均明显升高，差异均有统计学意义（P<0.01）。D0与D7相比，IL-1β、IL-18、TNF-α表达水平均明显升高，差异均有统计学意义（P<0.01）。D0与D14相比，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表达水平均明显升高，差异均有统计学意义（P<0.01）。D3与D7相比，IL-1β、IL-18、TNF-α表达水平均明显升高，差异均有统计学意义（P<0.01），IL-6表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。D3与D14、D7与D14相比，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表达水平均明显升高，差异均有统计学意义（P<0.01）。结论：血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平在AGA患者镇痛治疗过程中表达异常，提示其在AGA发病中参与了炎症反应过程，在炎症机制中可能发挥了重要作用。

白细胞介素-1β； 白细胞介素-6； 白细胞介素-18； 肿瘤坏死因子-α； 痛风性关节炎

目前急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis，AGA）患病率随人们年龄的增长有逐渐增高的趋势，且常伴有多种慢性病，发病高峰年龄为40岁左右，临床上以男性患者多见，女性约占5%[1]，且多为绝经期后妇女。近年来研究发现单核/巨噬细胞系统在AGA启动、进展及缓解中均发挥了关键作用，其中白介素（interleukin，IL）-1β是单钠尿酸盐（Monosodium urate，MSU）晶体诱导炎症的关键因子，NLRP3炎性体通过促进IL-1β的生成在AGA发作中发挥不可替代的作用[2]。同时多种致炎细胞因子参与了AGA的发病过程，IL-6、IL-18 及TNF-α就是其中非常重要的几个。对于AGA的治疗目前仍采用24 h内服用NSAIDs、COX-2抑制剂、秋水仙碱或类固醇药物等进行抗炎治疗[3]。本研究根据美国风湿病协会（ACR）1997年制定的诊断标准，随机选取来自本院2014年8月-2016年2月的门诊AGA患者100例进行研究，探讨IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α在AGA发病中可能的作用机制，以期发现这些致炎细胞因子在AGA病程发展各个阶段表达水平的变化及意义，指导AGA的早期防治及优化治疗方案。

1　资料与方法

1.1一般资料 观察组：随机选取符合以下诊断标准和剔除标准的患者100例，男95例，女5例，平均年龄（47.25±10.99）岁，全部来自本院2014年8月-2016年2月的门诊患者。（1）急性痛风性关节炎诊断标准：应用美国风湿病协会（ACR）1997年制定的诊断标准。（2）入选和剔除标准：①符合ACR诊断标准的急性原发性痛风性关节炎；②排除心血管、肾脏、血液疾病、肿瘤疾病引起的继发性痛风；③排除合并感染性疾病患者；④排除自身免疫性疾病及全身系统疾病患者；⑤年龄18～75岁；⑥一般情况良好；⑦未服用降尿酸药物治疗者。对照组：随机选取青岛本地居民健康查体者100例，男95例，女5例，平均年龄（46.15±11.80）岁，排除高尿酸血症患者。高尿酸血症的诊断标准：指正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血清尿酸水平（37 ℃）男性>420 μmol/L，绝经前女性> 360 μmol/L，绝经后女性的诊断标准同男性。两组研究对象性别、年龄比较差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究得到本院伦理委员会批准，所有研究对象均知情同意。

1.2治疗方案 AGA发病时的一线镇痛药物包括非甾体类消炎药（NSAIDs）、COX-2抑制剂、秋水仙碱或类固醇药物[3]，首选秋水仙碱及NSAIDs[4]，通过降低患者血清及关节液中IL-1β、TNF-α、环氧化酶-2等的水平发挥作[5]。观察组治疗方案：在低嘌呤饮食、足量饮水前提下，给予：（1）镇痛：为主要治疗措施。秋水仙碱片（西双版纳版纳药业有限责任公司，国药准字：H53021369；批号：140109；有效期：36个月），服药疗程14 d：前3 d 0.5 mg/次，3次/d，餐后服；然后0.5 mg/次，2次/d，餐后服，连续用药7 d；后4 d 0.5 mg/次，1次/晚，睡前服。依托考昔片（安康信，Merck Sharp & Dohme Corp；分包装企业名称：杭州默沙东制药有限公司；进口药品注册证号：注册证号H20130299；批准文号：国药准字J20130133；批号：Y1981，有效期：2014.03.14-2017.03.13）[6-9]，服药疗程10 d：前3 d 120 mg/次，1次/d，餐后服；3 d后60 mg/次，1次/d，餐后服，连续用药7 d。（2）碱化尿液：抑制尿酸在肾脏形成晶体，促进尿酸肾脏排泄。尿pH值维持在6.2～6.8。给予口服枸橼酸钾钠颗粒（逍适柠，武汉维奥制药有限公司，国药准字H20103086；产品批号：20150501；有效期至：2016/04）2.5 g/次，4次/d（三餐后及睡前）。治疗过程中若出现肝、肾功能异常及胃肠道反应则予以排除。

1.3观测指标

1.3.1测定两组的一般生理指标 年龄（Age）、身高（BH）、体重（BW）、收缩压/舒张压（SBP/DBP）、腰围（WC）、臀围（HC）。计算腰臀比（WHR）及体质量指数（BMI）。BMI=体重（kg）/身高（m2）。

1.3.2测定两组的生化指标 空腹血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、C-反应蛋白（CRP）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。测定两组全血白细胞总数（WBC）、中性粒细胞数（NEUT）、中性粒细胞百分比（NEUT%）

1.3.3测定两组的炎细胞因子 观察组治疗前（第0天，D0）及治疗后第3天（D3）、第7天（D7）、第14天（D14）血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平。同时测定对照组上述指标，与观察组治疗前指标进行比较研究。

1.4主要检测方法 所有入选者由专人进行一般生理指标测量并记录。实验中血清ALT、AST、UA、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、CRP、Cr、BUN的检测用全自动生化分析仪。血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α采用ELISA检测。血分析采用SYSMEX XT-2000i全自动血液分析仪检测。

1.5统计学处理 采用IBM SPSS 19.0统计学软件对所有数据进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，计数资料的比较采用x2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组一般资料及实验室检查指标比较 两组性别、年龄、AST差异均无统计学意义（P>0.05）；与对照组相比，观察组BH、BW、BMI、SBP、DBP、WC、HC、WHR、FPG、UA、ALT、Cr、BUN、TG、TC、LDL-C、C-RP、WBC、NEUT、NEUT%均明显升高，HDL-C降低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组间血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平比较 观察组D0、D3、D7与对照组相比，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表达水平明显升高，差异均有统计学意义（P<0.01）。D14与对照组相比，IL-1β、TNF-α表达水平差异无统计学意义（P>0.05）；IL-6表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05），IL-18表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01），见表2。

2.3观 察 组 内 血 清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平比较 治疗不同时间观察组内比较，D0与D3相比，IL-1β、IL-18表达水平明显升高，差异均有统计学意义（P<0.01）；IL-6、TNF-α表达水平差异无统计学意义（P>0.05）。D0与D7相比，IL-1β、IL-18、TNF-α表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01），IL-6表达水平差异无统计学意义（P>0.05）。D0与D14相比，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。D3与D7相比，IL-1β、IL-18、TNF-α表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01），IL-6表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。D3与D14相比，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。D7与D14相比，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。见表2。

表1　两组一般资料及实验室检查指标水平比较（±s）

表1　两组一般资料及实验室检查指标水平比较（±s）

组别　性别 例　年龄（岁）　BH（cm）　BW（kg）　BMI（kg/m2）　SBP（mm Hg）男女观察组（n=100）　95　5　47.25±10.99　171.97±5.61　79.76±11.01　26.97±3.54　138.96±14.90对照组（n=100）　95　5　46.15±11.80　162.82±6.34　65.08±9.71　24.48±2.87　132.61±16.74 t值　-　0.682　10.808　10.002　5.472　2.834 P值　-　0.496　0.000　0.000　0.000　0.005

续表1

续表1

续表1

表2　两组血清炎症因子水平比较（±s）

表2　两组血清炎症因子水平比较（±s）

*与D3比较，P<0.01；**与D3比较，P<0.05；△与D7比较，P<0.01；△△与D7比较，P<0.05；#与D14比较，P<0.01；##与D14比较，P<0.05；▲与D7比较，P<0.01；▲▲与D7比较，P<0.05；★与D14比较， P<0.01；★★与D14比较，P<0.05；◇与D14比较，P<0.01；◇◇与D14比较，P<0.05；※与对照组比较，P<0.01；※※与对照组比较，P<0.05

组别　时间　IL-1β（pg/mL）　IL-6（pg/mL）　IL-18（pg/mL）　TNF-α（ng/mL）观察组（n=100）　D0　62.41±13.68*△#※　48.87±19.25#※　198.48±21.40*△#※　532.77±217.95△#※D3　51.34±12.10▲★※　49.84±21.14▲▲★※　177.75±22.04▲★※　554.28±206.00▲★※D7　24.62±5.51◇※　43.81±18.30◇※　122.68±28.87◇※　421.11±143.34◇※D14　16.39±3.29　11.40±4.55※※　74.74±17.46※　225.51±49.91对照组（n=100）　15.56±4.02　10.21±3.62　55.09±16.36　216.57±43.76

3　讨论

痛风（Gout）是因嘌呤代谢障碍和/或尿酸排泄减少、血UA持续升高而导致单钠尿酸盐（Monosodium urate，MSU）晶体析出并沉积于组织或器官引起的一组临床症候群，属于代谢性风湿病[10]。报道显示，国内痛风的患病率目前在1%～3%，2009年山东沿海地区当地居民痛风患病率为1.96%，2007-2008年美国痛风患病率上升至3.9%[11]。急性痛风性关节炎（AGA）可发生于任何年龄，发病高峰年龄为40岁左右，且常伴有糖尿病、肥胖、心脑血管病、肾脏病等，患病率随年龄的增长有逐渐增高的趋势。本研究中，与对照组相比，观察组BH、BW、BMI、SBP、DBP 、WC、HC、WHR、FPG、UA、ALT、Cr、BUN、TG、TC、LDL-C均明显升高，HDL-C降低（P<0.01）亦支持上述观点。AGA临床上以男性患者多见，女性约占5%[1]，且多为绝经期后妇女。AGA发作时疼痛剧烈，患者异常痛苦，严重影响日常工作和生活。目前尚无根治AGA的办法，及时有效的早期治疗，尤其是镇痛治疗，可以有效减少痛风的发作，使病情好转[12]。近年来研究发现单核/巨噬细胞系统在AGA启动、进展及缓解中均发挥了关键作用，其中IL-1β是MSU晶体诱导炎症的关键因子，NLRP3炎性体通过促进IL-1β的生成在痛风发作中发挥不可替代的作用。

AGA的前炎症介质来源于常驻的滑膜细胞和迁移的单核巨噬细胞，而NEUT的侵入和活化是最重要的环节。发病时关节滑液和滑膜中出现的大量NEUT甚至可与急性化脓性关节炎时相当[13]。本研究中，发病时的WBC、NEUT、NEUT%及CRP均显著高于对照组，提示AGA发病时WBC及NEUT在炎症初期就参与了反应。

IL-1β已被确定为MSU晶体诱导炎症的关键因子，IL-1β对细胞和组织有多种作用。IL-1β是IL-1可溶型。IL-1主要由单核巨噬细胞所产生，也能由中性粒细胞合成，分为膜结合型（IL-α）和可溶型（IL-β）两种。IL-1多存在于血液和组织中。其生物学活性包括活化巨噬细胞、粒细胞并增强其活性；刺激单核/巨噬细胞等合成IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α；致炎症反应等。IL-1β在滑膜、滑液、软骨等关节组织中均有它的活性形式被发现，并被认为是最经典的炎症调节剂，是炎症调节的始动因素。AGA时，MSU及UA激活NLRP3炎性体，上调IL-β表达，促进AGA患者炎症反应发生、进展[14-15]。本研究结果中发现，观察组D0 与D3、D7及D14相比，IL-1β表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）；D3与D7、D14相比，IL-1β表达水平明显升高，差异有统计学意义（均为P<0.01）；D7与D14相比，IL-1β表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。观察组D0、D3、D7与对照组相比，IL-1β表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）；D14与对照组相比，IL-1β表达水平差异无统计学意义（P>0.05）。提示IL-β在AGA炎症发生、进展时发挥及其重要的作用。

IL-6是AGA的重要炎症因子，发病时关节液中IL-6水平明显升高。本研究中，观察组D0 与D3、D7相比，IL-6表达水平差异无统计学意义（P>0.05）；D0与D14相比，IL-6表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。D3与D7相比，IL-6表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）；D3与D14相比，IL-6表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。D7与D14相比，IL-6表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。观察组D0、D3、D7与对照组相比，IL-6表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）；D14与对照组相比，IL-6表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05），表明IL-6 在AGA炎症过程中发挥重要作用。与国内研究显示AGA致炎性因子IL-6表达显著升高相一致[16]。IL-6主要由Th2细胞产生，单核/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肥大细胞等亦可产生。IL-1可刺激单核/巨噬细胞等合成IL-6。IL-6有多种生物活性，参与多种疾病的炎症反应[17]，可抑制炎症反应的许多方面，如减少中性粒细胞，单核/巨噬细胞在脂多糖诱导下的IL-1、TNF的合成；增加IL-1Ra合成；促进IL-1β及TNF受体释放；减少IL-8等炎症趋化因子的表达。在痛风性关节炎患者滑液中发现IL-6水平升高。有报道称，当痛风性关节炎等病情活动或关节破坏严重时，血清与关节液中IL-6水平升高。有学者将IL-6作为判断痛风性关节炎等疾病活动性和严重程度的指标[18]。

IL-18也是AGA炎症反应过程中的重要炎症因子，其可能主要来源于痛风性关节炎患者的软骨和滑膜细胞及内皮细胞[13]。IL-18发挥生物学效应的活性成分，由单核/巨噬细胞、树突状细胞和Kupffer细胞，以及一些成骨细胞和角质形成细胞分泌，是在NLRP3炎性体介导caspase-1的活化，水解激活IL-18的前体释放出来。作为AGA一个重要的调节因子，IL-18通过促进NEUT的聚集，促进炎症反应，具有促进T细胞增殖的作用，增强TH1细胞和NK细胞的细胞毒活性，是一种多效能炎症细胞因子[19]。IL-18最终作用是产生干扰素-γ，从而加速炎症反应，成熟IL-18对IFN-γ的产生过程和对促溶细胞性NK细胞的活性有重要影响。本研究中，观察组D0与D3、D7、D14相比，IL-18表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）；D3与D7、D14相比，IL-18表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）；D7与D14相比，IL-18表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。观察组D0、D3、D7及D14与对照组相比，IL-18表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01），提示IL-18参与了AGA炎症反应，在AGA启动、进展时发挥了重要作用。

TNF-α是一种具有内毒素样抗肿瘤炎性细胞因子，可作用于T细胞、B细胞、NK细胞发挥多种生物学活性。TNF-α主要由巨噬细胞、单核细胞产生，中性粒细胞、内皮细胞、星状细胞、平滑肌细胞、杀伤细胞也可产生TNF-α。有研究表明[20]，TNF-α在风湿性关节炎的血清和滑膜中大量增加，并刺激下丘脑体温调节中枢及巨噬细胞释放IL-1、IL-6。TNF-α主要作用是刺激机体产生炎症反应，减低基质中蛋白多糖、胶原物质的合成，诱导基质金属蛋白酶高表达，增加血管内皮细胞的通透性，刺激产生如IL-1、IL-6、IL-8等炎性细胞因子。研究显示，在炎症的早中期阶段，痛风患者关节液中IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子水平和白细胞水平明显升高。本研究中，观察组D0 与D3相比，TNF-α表达水平差异无统计学意义（P>0.05）；D0与D7、D14相比，TNF-α表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。D3与D7、D14相比，TNF-α表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。D7与D14相比，TNF-α表达水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。观察组D0、D3、D7与对照组相比，TNF-α表达水平明显升高，差异有统计学意义（均为P<0.01）；D14与对照组相比，TNF-α表达水平差异无统计学意义（P>0.05），表明在AGA炎症启动阶段TNF-α水平升高，与国内有些研究结果相一致[16，21]。TNF-α可加速急性滑膜炎关节滑液内的NEUT凋亡过程，凋亡的NEUT可被巨噬细胞所吞噬[9]。关于TNF-α对NEUT凋亡影响的研究结论尚不一致。

总之，本研究结果表明，IL-1β、IL-6、IL-18 及TNF-α水平在AGA患者发病时异常，提示其在AGA发病中参与了炎症反应过程，在炎症机制中可能发挥了重要作用。结果亦提示，IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α在炎症过程中存在共同作用，相互影响，各炎症因子之间的相互关系需要在今后的研究中进一步探讨。

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XU Xiao-chen，DING Huan-fa，LIU Shu-juan，et al.

Medical Innovation of China，2016，13（24）：004-010

Objective：To study the changes of serum interleukin（IL）-1β，IL-6，IL-18 and tumor necrosis factor（TNF）-α of patients with acute gouty arthritis （AGA） in analgesic treatment process，and the roles of them in pathogenesis in AGA.Method：According to the standards of American College of Rheumatology （ACR） in 1997， 100 outpatients who had acute gouty arthritis （AGA） were selected as test group （T），all patients came from our hospital from August 2014 to February 2016.At the same time，100 healthy subjects were selected as control group （C） who were local residents of Qingdao came from Health Examination Center of our hospital. Serum level of IL-1β，IL-6，IL-18 and TNF-α were measured by using Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） in the two groups.All proinflammatory cytokines were compared between T and C.T consisted of four stages of disease process：pretherapy （D0），3rdday after medications （D3），7thday after medications （D7） and 14thday after medications （D14）.Result：D0，D3，D7 of the T compared with C，the levels of IL-1β，IL-6，IL-18，TNF-α were rised（P<0.05）.IL-6，IL-18 were rised too at D14 in the T，compared with C（P<0.05）. The serum levels of IL-1β and IL-18 increased significantly when D0 compared to D3（P<0.01）.There was significant difference of serum level of IL-1β，IL-18 and TNF-α in D0 when compared to D7（P<0.01）. The level of IL-1β，IL-6，IL-18 and TNF-α increased significantly when D0 compared to D14（P<0.01）. The level of IL-1β， IL-18 and TNF-α increased significantly when D3 compared to D7（P<0.01） and IL-6（P<0.05）.When D3 and D7 compared to D14，the level of the four inflammatory cytokines all increased significantly（P<0.01）.Conclusion：Dysregulated serum level of the IL-1β，IL-6，IL-18 and TNF-α are involved in the inflammatory response and play key roles in analgesic treatment process of AGA.

Interleukin-1β； Interleukin-6； Interleukin-18； Tumor necrosis factor-α； Acute gouty arthritis

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.24.002

2016-06-06） （本文编辑：蔡元元）

青岛市卫生科技发展计划项目（2014-WJZD103）

①山东省青岛市第八人民医院 山东 青岛 266100

丁焕发

First-author’s address：Qingdao Eighth People’s Hospital，Qingdao 266100，China