Rho激酶抑制剂对急性冠脉综合征患者冠状动脉粥样硬化和血脂水平的影响*

李文华何国平李勇

Rho激酶抑制剂对急性冠脉综合征患者冠状动脉粥样硬化和血脂水平的影响*

李文华①何国平①李勇①

目的：观察Rho激酶抑制剂法舒地尔对急性冠脉综合征（ACS）介入治疗患者冠状动脉粥样硬化和血脂水平的影响，探讨其抗冠状动脉粥样硬化的机制。方法：入选ACS患者238例，按照随机数字表法分为治疗组（瑞舒伐他汀+法舒地尔，n=102）和对照组（瑞舒伐他汀，n=136），在二联抗血小板（拜阿司匹林+氯吡格雷）基础上，给予大剂量的瑞舒伐他汀（20 mg），每晚一次，并行冠脉介入治疗，随访1年，对比两组冠脉主血管无支架覆盖处的斑块负荷和血脂水平。结果：治疗组冠脉主血管无支架覆盖处斑块负荷明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组出院后3个月和1年血脂水平较治疗前显著下降（P<0.05），随访期内两组血脂水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：Rho激酶抑制剂法舒地尔在ACS患者的介入治疗中可以减少冠脉粥样硬化斑块的形成，但无降低ACS患者总胆固醇和低密度脂蛋白的作用。

Rho激酶抑制剂； 瑞舒伐他汀； 急性冠脉综合征； 法舒地尔

急性冠脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）是一组因冠状动脉斑块破裂、血栓或血管痉挛导致急性心肌缺血的临床综合征，包括ST段抬高、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛等，是心内科急症之一[1]。炎症和高胆固醇血症，尤其是低密度脂蛋白（LDL-C）水平的升高在ACS的发病机制中占有重要的作用，研究显示LDL-C水平的升高与冠状动脉病变程度呈正相关[2]。瑞舒伐他汀由于其具有低亲油性、高肝选择性、低代谢率以及细胞色素P450代谢弱底物的特性，可以显著降低血浆中的LDL-C水平，稳定斑块，减轻血管炎症，在临床上备受关注[3-4]。但临床上发现，即使给予了高强度瑞舒伐他汀，不少患者冠脉内粥样硬化斑块负荷仍进一步加重，TC、LDL-C等指标也无法达标。寻找新的治疗靶点成为目前ACS研究的热点。最近研究显示Rho激酶（ROCKs）也参与了动脉粥样硬化的病理过程[5]。在猪的模型研究中，Rho激酶抑制剂可以导致冠状动脉粥样斑块的退化[6]。本研究通过观察Rho激酶抑制剂法舒地尔对ACS介入治疗冠状动脉粥样硬化和血脂水平的影响，探讨其抗冠状动脉粥样硬化的机制现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 选择本院2013年3月-2014年12月收治的ACS患者238例，男187例，女51例，年龄35～82岁，平均（62.23±10.18）岁，包括不稳定型心绞痛（96例）、急性ST段抬高型心肌梗死（110例）、非ST段抬高型心肌梗死（32例），均符合2013年ACC/AHA制定的ACS诊断标准。排除标准：心脏瓣膜病、先天性心脏病、病毒性心肌炎、心肌病、慢性肝肾功能不全、颅脑外伤以及肿瘤患者。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意。按随机数字表法分为治疗组（法舒地尔+瑞舒伐他汀，n=102）和对照组（瑞舒伐他汀，n=136）。两组患者年龄、性别比、基础疾病、术前血脂、肾功能、血小板计数减少（<100×1012/L）、左心功能等指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1　两组患者各指标比较

续表1

1.2方法 排除禁忌后，所有入选患者均予以拜阿司匹林、氯吡格雷、ACEI、β受体阻滞剂等药物治疗，所有患者均经冠脉造影证实冠脉存在单支以上严重病变，须行血运重建，并按病变特点植入药物洗脱支架，记录冠状动脉主血管（左主干全程，前降支、旋支及右冠近、中段）无支架覆盖处的斑块负荷。两组均给予高强度瑞舒伐他汀（20 mg，每晚一次）治疗。治疗组在上述基础上加用Rho激酶抑制剂盐酸法舒地尔60 mg，加入0.9%氯化钠注射液250 mL静滴，1次/d，疗程2周。

入院后当天或次日取患者清晨空腹（8 h以上）静脉血10 mL行血脂、肝肾功能、血常规、心脏彩超等指标检测。随访1年，分别于出院后1、3个月、1年取患者清晨空腹静脉血行甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等血脂指标检测。1年后复查冠脉造影或行冠脉CT检查，采用直径法测量的冠脉血管狭窄程度，记录冠脉主血管无支架覆盖处的斑块负荷情况。

1.3统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用x2检验。组间数值比较采用独立样本t检验或Fisher确切概率法，均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者随访情况比较 通过门诊或住院方式进行随访，治疗组和对照组1个月随访率分别为99.02%（101/102）、98.53%（134/136），3个 月 随访率分别为97.06%（99/102）、97.79%（133/136），1年 随 访 率 分 别 为93.1%（95/102） 和91.9% （125/136），两组各时间点随访率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。失随访原因为支架血栓（3例）、肿瘤（4例）、车祸（1例）所导致的死亡和患者不配合随访（10例）。

2.2两组出院后1、3个月和1年血脂水平比较 与治疗前相比，随访期内两组TC、LDL-C均有明显下降（P<0.05），两组3个月和1年TG有明显下降（P<0.05），但两组出院后1个月TG水平与治疗前相比仅有轻度下降，差异均无统计学意义（P>0.05）；与出院后1个月相比，两组出院后3个月TC、LDL-C水平仍有显著下降（P<0.05）；与出院后3个月相比，两组出院后1年TC、LDL-C水平稍有下降，但差异均无统计学意义（P>0.05）；随访期内两组间比较，TG、TC、LDL-C水平无显著差异（P>0.05）。见表2。

表2　两组治疗前后血脂水平比较（±s） mmol/L

表2　两组治疗前后血脂水平比较（±s） mmol/L

*与治疗前相比，P<0.05；△与出院后1个月相比，P<0.05

组别　时间　TG　TC　LDL-C治疗组　治疗前（n=102）　1.99±2.13　4.23±1.11　2.64±0.97出院后1个月（n=101）1.72±1.03　3.54±0.82*2.28±0.87*出院后3个月（n=99）1.65±1.34*3.18±0.72*△1.74±0.77*△出院后1年（n=95）　1.68±1.24*3.14±0.80*1.71±0.92*对照组　治疗（n=136）　2.0±2.17　4.45±1.02　2.73±0.82出院后1个月（n=134）1.89±1.13　3.68±0.98*2.24±0.97*出院后3个月（n=133）1.64±1.23*3.20±1.03*△1.81±0.69*△出院后1年（n=125） 1.68±1.29*3.16±0.95*1.80±0.74*

2.3术后1年两组冠脉主血管无支架覆盖处斑块负荷比较 术后1年复查冠脉造影或冠脉CT，治疗组冠脉主血管无支架覆盖处狭窄程度明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；与治疗前相比，治疗组1年后冠脉主血管无支架覆盖处狭窄程度无显著增加（P>0.05）。见表3。

表3　术后1年两组冠脉主血管无支架覆盖处斑块负荷比较（±s）%

表3　术后1年两组冠脉主血管无支架覆盖处斑块负荷比较（±s）%

*与治疗前相比，P>0.05；△与对照组相比，P<0.05

组别　治疗前　治疗后1年治疗组（n=95）　41.95±21.54　 41.18±23.17*△对照组（n=125）　39.24±25.76　48.56±27.59

3　讨论

Rho激酶（ROCK）是一种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，是小GTP激酶Rho下游效应器[7]。研究显示Rho激酶可以降低内皮细胞的一氧化氮合成酶（eNOS），导致血管痉挛和血管收缩。ROCK激活可以导致内皮细胞的渗透性增高，促进平滑肌细胞迁移增殖，从而促进了动脉粥样硬化的形成和血管的重构[8-10]。另外，Rho激酶在巨噬细胞的趋向性、胆固醇的摄取和泡沫细胞的形成等动脉粥样硬化形成的重要机制方面起了关键性作用[5]。Rho激酶抑制剂法舒地尔通过抑制ROCK活性，可以快速增加内皮的一氧化氮合酶活性，促进内皮源性血管舒张以及血流介导的内皮源性的扩张，抑制平滑肌细胞的迁移，改善了内皮功能，减轻了血管重构[11]。在LDL-C受体敲除基因小鼠模型中，当给予高脂肪高胆固醇饮食后，通过ROCK途径的转录因子NF-κB活性明显增强，而ROCK抑制剂能显著地抑制动脉粥样硬化斑块的进展[12]。因此，Rho激酶抑制剂成为预防和治疗心血管疾病的一个重要治疗策略。

瑞舒伐他汀作为新一代的他汀类药物，其通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，显著降低TC、LDL-C，减少动脉粥样硬化的发生。文献[13]研究显示瑞舒伐他汀具有肝选择性、水溶性、半衰期长等特点，较其他他汀类药物在降低血脂方面效果更强。更深入的研究显示瑞舒伐他汀具有调节内皮功能、减轻炎症反应、增加血小板稳定性和减少血栓形成等多效性作用[14-17]。Liu等[18]研究显示，在LDL-C降低同等程度的情况下，高剂量的他汀比低剂量的他汀联合依折麦布（ezetimibe）在改善内皮功能方面有更好的效果，可能与高剂量他汀有效抑制Rho激酶活性等因素有关。这项研究提示他汀多效性可能并不依赖于它的降脂作用。Laufs 等[19]研究发现他汀类的多效性是通过抑制胆固醇生物合成过程中类异戊二烯介质的合成，阻止ROCK的激活，改变了RhoA/ROCK的信号途径而实现的。Nohria等[20]在对稳定型冠心病研究中首次发现他汀类药物可以抑制ROCK的活性，显著改善内皮功能。由此可见，ROCK抑制剂和他汀类药物在抑制ROCK活性，改善内皮功能和抗动脉粥样硬化方面具有协同性。

本研究结果显示，两组均给予高强度瑞舒伐他汀治疗，出院后1、3个月和1年两组TC、TG、LDL-C水平均较前有所下降，但两组同时期相比差异均无统计学意义（P>0.05），提示在瑞舒伐他汀治疗的基础上加用Rho激酶抑制剂，TC、TG、LDL-C等指标无进一步下降的趋势，也就是说Rho激酶抑制剂法舒地尔并无降低血脂水平的作用。但1年后随访冠脉造影或冠脉CT却发现，治疗组冠脉主血管无支架覆盖处斑块负荷明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示在高剂量瑞舒伐他汀降低TC、LDL-C同等程度的情况下，联合使用Rho激酶抑制剂法舒地尔可以明显减轻ACS患者介入术后冠脉粥样硬化斑块的形成，两者在抗动脉粥样硬化方面具有明显的协同作用，结论类似于Laufs等[19]研究。另外，本研究中两组同期TC、LDL-C水平比较差异均无统计学意义（P>0.05），但治疗组冠脉粥样硬化程度要明显轻于对照组（P<0.05），所以笔者认为Rho激酶抑制剂抗动脉粥样硬化的作用不是通过降低TC或LDL-C水平来实现的。分析其抗动脉粥样硬化可能的机制是法舒地尔通过抑制Rho激酶活性，促进内皮源性血管的舒张、抑制平滑肌细胞的迁移增殖等作用，改善了内皮功能，从而减轻血管重构和动脉粥样硬化的形成[8-10]。

本研究入选的病例数仍较少，且有部分失随访，可能对统计结果有一定的影响，且本研究仅为单中心的，且病例均来之常武地区，不能排除有区域差异。另外，Rho激酶抑制剂法舒地尔目前仅有静脉制剂，且用药时间短（14 d），可能对其疗效产生一定的影响。期待有Rho激酶抑制剂的口服制剂出现，通过更大规模、多中心、随机对照研究以及延长随访时间来验证此结论。

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Influence of Rho-kinase Inhibitor on Coronary Atheroscl-erosis and Blood Lipid in Patients with Acute Coronary Syndrome Underwent Percutaneous Coronary Intervention

LI Wen-hua，HE Guo-ping，LI Yong.

Medical Innovation of China，2016，13（24）：026-029

Objective：To observe the influence of Rho-kinase Inhibitor on coronary atherosclerosis and blood lipid in patients with ACS in PCI，and to explore the mechanism of anti arteriosclerosis.Method：A total of 238 patients with ACS underwent PCI were randomly divided into the treatment group（Rosuvastatin+Fasudil，n=102） and the control group（Rosuvastatin，n=136）.The high-dose Rosuvastatin（20 mg）was taken every night in a year.The differents were analyzed with SPSS，including blood lipid levels and the extent of the major coronary stenosis without stent coverage between two groups.Result：The plaque burden in the major coronary without stent coverage in the treatment group was obviously lower than that of the control group（P<0.05）. Compared with pre-treatment， the blood lipid levels in two groups significantly decreased at 3 months and 1 year of post-discharge（P<0.05）.The blood lipid levels between two groups had no statistical difference during 1-year follow-up.Conclusion：Rho-kinase Inhibitor Fasudil can reduce coronary atherosclerosis.Rho-kinase Inhibitor Fasudil could not reduce TC and LDL-C.

Rho-kinase Inhibitor； Rosuvastatin； Acute coronary syndrome； Fasudil

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.24.007

2016-01-25） （本文编辑：程旭然）

2013年常州市武进区第五批社会发展基金（WS201320）

①江苏省常州市武进人民医院 江苏 常州 213000

何国平

First-author’s address：Changzhou Wujin People’s Hospital，Changzhou 213000，China