盐酸普罗帕酮固体分散体的制备及其溶出度测定

简白羽张昊齐翔翟伟宇

盐酸普罗帕酮固体分散体的制备及其溶出度测定

简白羽①张昊①齐翔①翟伟宇②

目的：将盐酸普罗帕酮制备成固体分散体，以提高盐酸普罗帕酮体外溶出速度。方法：分别以聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30）、聚乙二醇（PEG）6000、PEG4000为载体，采用溶剂法制备固体分散体，考察其体外释药性能，并对固体分散体进行差热分析。结果：以PEG6000为载体制备固体分散体的体外溶出率优于其他载体制备的固体分散体，且以药物-载体比例为1∶5时制备的固体分散体溶出率最快。结论：盐酸普罗帕酮固体分散体可提高盐酸普罗帕酮的体外溶出速度。

盐酸普罗帕酮； 固体分散体； 溶出率

盐酸普罗帕酮（Propafenone Hydrochloride，PPF）是一种钠通道阻滞剂Ic类药物，无臭、味苦，临床上主要用于室性心律失常及室上性心律失常预防和治疗。盐酸普罗帕酮极微溶于水，导致其体外溶出速率小，口服制剂吸收差，生物利用度低。制备固体分散体是提高难溶性药物溶出度最常用方法之一。该技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体分散体的技术，增加药物分散度、提高药物溶出速度[1-3]。为了改善盐酸普罗帕酮在水中的溶出速度，本实验首次将盐酸普罗帕酮与PVP K30、PEG4000、PEG6000分别制成固体分散体，考察其体外溶出速率，为盐酸普罗帕酮固体分散体制剂的开发提供参考，现报道如下。

1　仪器与材料

1.1实验仪器 T6紫外-可见分光光度计（北京普析通用仪器有限公司）；RZQ-8A溶出仪（天津市鑫舟科技有限公司）；集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）；KQ-600V超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；电热恒温鼓风干燥箱（巩义市英峪予华仪器厂）；远红外鼓风干燥箱（天津市华北实验仪器有限公司）；精密电子天平（丹纳西赫特传感工业控制有限公司）

1.2实验药品 盐酸普罗帕酮（湖北邦盛化工有限公司）；微晶纤维素（山东光大科技发展有限公司）；乳糖（镇江市康富生物工程有限公司）；硬脂酸镁、聚乙稀聚吡咯烷酮（PVPP）、交联羧甲基纤维素钠（CCMC-NA）、羧甲基淀粉钠（CMS-NA）、可溶性淀粉（安徽山河药用辅料股份有限公司）；PEG6000（天津市光复精细化工研究所）；PEG4000（天津市光复精细化工研究所）；PVPK30（博爱新开源制药股份有限公司）。

2　方法与结果

2.1固体分散体的制备

2.1.1PPF-PVP固体分散体的制备 将PPF原料药和载体PVPK30按1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5质量比分别放入烧杯中，加入无水乙醇，超声溶解10 min，将溶液置于蒸发皿中放在集热式恒温加热磁力搅拌器上80 ℃蒸发除去乙醇，用药匙将药物转移至玻璃板上冷却，再转移至干燥箱中50 ℃干燥20 min，取出研细，过80目筛，避光保存。

2.1.2PPF-PEG6000固体分散体的制备 将主药和载体PEG6000按1∶1、1∶2、1∶3、1∶4，1∶5质量比分别放入烧杯中，加入无水乙醇，超声溶解10 min，将溶液置于蒸发皿中放在集热式恒温加热磁力搅拌器上80 ℃蒸发除去乙醇，用药匙将药物转移至玻璃板上冷却，再转移至干燥箱中50 ℃干燥20 min，取出研细，过80目筛，避光保存。

2.1.3PPF-PEG4000固体分散体的制备 将主药和载体PEG4000按1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5质量比分别放入烧杯中，加入无水乙醇，超声溶解10 min，将溶液置于蒸发皿中放在集热式恒温加热磁力搅拌器上80 ℃蒸发除去乙醇，用药匙将药物转移至玻璃板上冷却，再转移至干燥箱中50 ℃干燥20 min，取出研细，过80目筛，避光保存。

2.2盐酸普罗帕酮的定量测定

2.2.1最大吸收波长的选择 精密称取盐酸普罗帕酮对照品约10.00 mg，于100 mL容量瓶中以水定容后摇匀超声溶解，取2.00 mL至10 mL容量瓶定容，在紫外分光光度计上以200～400 nm为扫描波段进行光谱扫描。实验结果发现对照品溶液在250 nm处有最大吸收峰。同样制备PEG4000、PEG6000和PVPK30三种载体溶液，并对其进行紫外扫描，在250 nm处三种载体对盐酸普罗帕酮的测定均无干扰，因此选择250 nm作为测定波长，采用紫外吸收法测盐酸普罗帕酮含量。

2.2.2标准曲线的绘制 精密称取盐酸普罗帕酮对照品100 mg至100 mL容量瓶中，以纯化水为溶剂稀释至刻度摇匀超声溶解，即得浓度为1000 μg/mL的储备液。分别将1.00、1.50、2.00、2.50、3.00、 3.50 mL 2.1项溶液用移液管移取至100 mL容量瓶中用纯化水为溶剂稀释至刻度摇匀，标号1、2、3、4、5、6备用，精密量取以上1、2、3、4、5、6号溶液经0.45 μm微孔滤膜过滤后用紫外可见分光光度仪测定吸光度，以吸光度对浓度作图得标准曲线，得回归方程：Y=0.02035X+0.03636，r=0.9995。

2.3溶出度检测 精密称取PPF原料药和各种固体分散体，按照溶出度测定方法（《中国药典》2015版二部附录X（第二法转篮法）），以水1000 mL为溶出介质，转速100 r/min，水浴温度为（37.0±0.5） ℃操作[4-6]。精密量取固体分散体至溶出杯中，在20、40、60、80、100、120、140、160、180 min取样10 mL，用0.22 μm微孔滤膜滤过，并及时补充介质10 mL，取1 mL滤液于1000 mL容量瓶中，将水稀释至刻度，以水为参比，参照分光光度法，在250 nm处测定吸光度。按上述测定的回归方程计算药物浓度及累计溶出百分数。以时间为横坐标，累计溶出百分率为纵坐标作图，得溶出曲线，见图1～3。以PVP、PEG4000和PEG6000作为盐酸普罗帕酮载体材料时，均可提高盐酸普罗帕酮的溶出速率，且随着载体用量的增加，盐酸普罗帕酮的溶出度均增加。在这三种载体制备的固体分散体中PEG6000作为载体制备的固体分散体的体外溶出优于其他载体制备的固体分散体，且在PPF和PEG6000的质量比为1∶5时体外溶出速度最佳。后续实验采用PEG6000为载体，在药物与载体比例为1∶5时进行差热分析。

2.4差热分析 分别称取PPF、PEG6000、PPFPEG6000物理混合物，PPF-PEG6000为1∶5制备的固体分散体各5～10 mg置坩埚中，工作条件：加热速度10 ℃/min，温度范围50～350 ℃，参比物：空白铝坩埚。加热并记录曲线，得到差热曲线（DTA）。根据DTA曲线中PPF和PEG6000吸热峰的改变判断固体分散体的形成。图4中DTA曲线显示：PPF的吸收峰为176.62 ℃，PEG6000吸热峰为69.88 ℃，PPF-PEG6000物理混合物的DTA中存在PPF和PEG6000的吸收峰。PPF-PEG6000固体分散体样品DTA曲线中PPF的吸热峰消失，说明PPF在固体分散体中的晶型发生改变，PPF可能以微晶或无定型充分分散在载体当中。

图1　不同比例载体的PPF-PVP溶出曲线

图2　不同比例载体的PPF-PEG4000溶出曲线

图3　不同比例载体的PPF-PEG 6000溶出曲线

图4　差热分析注：PPF（A）；PEG 6000（B）；PPF-PEG 6000物理混合物（1∶5）（C）；PPF-PEG 6000固体分散体（D）

3　讨论

溶出度实验显示，盐酸普罗帕酮（PPF）固体分散体可显著提高PPF的溶出度。载体材料种类及药物载体比例对PPF的溶出具有不同影响[7]。以PEG6000为载体制备的固体分散体的体外溶出度优于其他载体固体分散体。随着载体比例增加PPF的溶出度也随之增加，但载体用量过多会给后续制剂工艺带来不便，最后制剂成品过重[8-10]。综合考虑这些因素，确定药物与载体比例为1∶5，在后续实验中可用PPF-PEG6000固体分散体（1∶5）作为中间体制备成其他剂型，以起到增加药物溶出度，减少用药量的目的。

差热分析结果，可以推测出PPF固体分散体中溶出度增加的可能原因在于：（1）利用水溶性载体材料PEG6000作为载体可提高药物的可润湿性，在固体分散体中PPF分子或晶体周围被PEG6000包围，使药物具有良好的可润湿性，与水接触后，载体分子迅速溶解，药物润湿，从而增加溶出速率[11-12]；（2）PEG6000可保证PPF的高度分散。当PPF分散在载体中时，药物被大量载体分子包围，保证药物的高度分散；（3）由于氢键作用和络合作用，阻滞PPF的聚集结晶，增加了药物在溶出介质中的释放速度[13-15]。

[1]尹莉芳，耿文君，周建平，等.盐酸普罗帕酮β-CD包合物缓释片的制备及体外释放度的研究[J].中国新药杂志，2010，19（18）：1657-1660.

[2] Amoró s I，Dolz-Gaitó n P，G ó mez R，et al.Propafenone blocks human car-diac Kir2.x channels by decreasing the negative electrostatic charge in the cytoplasmic pore[J].Biochem Pharmacol，2013，86（2）：267-278.

[3]尹飞，王彩霞，张雪竹，等.盐酸普罗帕酮结肠定位释药微丸的研制[J].中国新药杂志，2014，23（6）：711-715.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典.二部[S].北京：中国医药科技出版社，2015.

[5]孙彩霞，尹蓉莉，赵俊霞，等.水蜈蚣总黄酮固体分散体的制备及其性质研究[J].中草药，2014，45（14）：2018-2021.

[6]浦益琼，繆凯名，王冰，等.茜草总醌固体分散体的制备及体外溶出性能评价[J].中国实验方剂学，2016，22（15）：34-35.

[7]崔福德.药剂学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2014：352.

[8]韩刚，阎林奇，索炜，等.大黄素固体分散体的制备及其溶出度测定[J].中草药，2011，42（3）：487-490.

[9]蒋艳荣，张振海，陆艳，等.丹参酮IIA二元载体固体分散体的研究[J].中国中药杂志，2012，37（10）：1383-1386.

[10] Zhao X，Liu X，Gan L S，et al.Preparation and physicochemical characterizations of tanshinoneⅡA solid dispersion[J].Arch Pharm Res，2011，34（6）：949.

[11]靖博宇，王志远，李燕，等.非洛地平固体分散体的制备和体外溶出度考察[J].沈阳药科大学，2010，27（3）：186-189.

[12]俞迪佳，刘扬，朱缨蛇.床子素固体分散体分散片的处方优化及其体内外质量评价[J].中国实验方剂学，2016，22（22）：11-14.

[13] Takeuchi H，Nagira S，Yamamoto H，et al.Solid dispersion particles of tolbutamide prepared with finesilica particles by thespray-dryingmethod[J].Powder Technol，2004，141（3）：187.

[14]葛月宾，王旭彬，郭伟林，等.大豆苷元-水溶性壳聚糖固体分散体的制备[J].中国中药杂志，2010，35（3）：293.

[15] Urbanetz N A，Lippold B C.Solid dispersions of nimodipine and polyethylene glycol 2000：dissolution properties and physicochemical characterisation [J].Eur J Pharm Biopharm，2005，59 （1）：107-118.

Preparation of Propafenone Hydrochloride Solid Dispersion and Determination of Its Dissolution

J IAN Bai-yu，ZHANG Hao，QI Xiang，et al.

Medical Innovation of China，2016，13（24）：142-145

Objective：To prepare the solid dispersion of propafenone hydrochloride for improving the dissoluion rate of propafenone hydrochloride.Method：The solid dispersion was prepared by the dissolved method with the carriers of PVP K30，PEG 6000，PEG 4000 and vitro dissolution of propafenone hydrochloride solid dispersions was performed，the structure of the solid dispersion was analyzed by DSC.Result：The solid dispersion prepared with PEG 6000 as carrier is better to improve the dissolution than those with other carriers，and drugcarrier（1∶5） is the fastest dissolution rate.Conclusion：Propafenone hydrochloride solid dispersion improves the vitro dissolution rate of propafenone hydrochloride.

Propafenone hydrochloride； Solid dispersion； Dissolution rate

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.24.041

2016-05-20） （本文编辑：李颖）

①齐齐哈尔医学院 黑龙江 齐齐哈尔 161006

②齐齐哈尔医学院附属第一医院

翟伟宇

First-author’s address：Qiqihar Medical University，Qiqihar 161006，China