癫痫患儿联用抗癫痫药治疗致昏迷的药学监护

易爱玲，易　博，周从辉

(1.武汉市黄陂区人民医院药剂科，湖北 武汉　430300；2.湖北省中医院药事部，湖北 武汉　430061)

癫痫患儿联用抗癫痫药治疗致昏迷的药学监护

易爱玲1*，易博1，周从辉2#

(1.武汉市黄陂区人民医院药剂科，湖北 武汉430300；2.湖北省中医院药事部，湖北 武汉430061)

摘要目的：探讨对1例癫痫患儿联用拉莫三嗪与丙戊酸钠致昏迷的的药学监护模式。方法：临床药师以1例癫痫患儿联用拉莫三嗪与丙戊酸钠为切入点，通过以检测患儿血清药物浓度，利用药物相互作用、不良反应等药学知识，参与药物治疗方案的选择，实施药学监护，协助医师制订给药方案。结果：在患儿的治疗过程中，临床药师根据患者发生重度肝肾损害、心肌受损严重等症状，同时考虑丙戊酸钠血药浓度已超标，而患者癫痫控制效果不佳，遂诊断为丙戊酸中毒，建议先停用丙戊酸钠，继续按原剂量服用拉莫三嗪并检测其浓度，观察癫痫控制情况，待患儿的肝、肾衰竭和心肌损害得到纠正后再考虑调整用药方案。结论：临床药师通过对患儿进行药学监护和抗癫痫药的血药浓度监测、监测药品不良反应、实施个体化给药方案，提高了患儿的用药安全性。这对提高药物治疗水平、减少ADR的发生具有重要意义。

关键词临床药师； 抗癫痫药； 治疗药物监测；不良反应

癫痫(epilepsy)是一种由大脑神经元突发性异常放电导致短暂性功能障碍的临床常见慢性疾病，具有突然性和一过性的特点。其根据临床表现可分为全面性发作和部分性发作，儿童和青少年是癫痫高发群体。《中国抗癫痫药治疗专家共识(2011)》(以下简称《共识》)指出：癫痫治疗的总体目标是无发作、药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)减少、生活质量改善以及长期用药安全。《共识》指出，发作已控制的特发性全面性发作者应首选丙戊酸钠，症状性部分性发作者应首选拉莫三嗪；发作尚未控制者应首选奥卡西平或拉莫三嗪[1]。目前，药物治疗为临床治疗癫痫的主要方法，但抗癫痫药(antiepileptic drugs，AED)普遍存在治疗窗窄、个体差异大等特点。据文献[2]报道，经对癫痫患儿进行分析表明，其ADR以神经系统最多，合理应用AED的是亟待解决的问题[3]，根据治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)结果制订合理的给药方案是确保患儿最佳疗效、风险最低的重要途径。现对1例联用AED治疗致昏迷的癫痫患儿进行分析，探讨临床药师开展TDM及实施全程药学监护和相应的血药浓度监测情况，以减少ADR的发生[4]。

1病例资料

某男性患儿，11岁，27 kg。因主诉“间断抽搐5年，持续发热5 d，抽搐昏迷2 d”，于2014年4月26日晚10：30无明显诱因来武汉市黄陂区人民医院(以下简称“我院”)儿科就诊。入院诊断以“昏迷原因待查：中枢神经系统感染？惊厥持续状态、癫痫”收治入院。患儿入院前5 d出现发热，体温最高达39.5 ℃，无寒战，同时伴有头昏、咳嗽、四肢无力、肌肉酸痛。自服退热药布洛芬混悬液后体温降至38.5 ℃，在当地卫生院就诊时曾给予喜炎平注射液、阿洛西林钠等治疗2 d，无好转，仍发热，2 d后出现神志恍惚、反复抽搐发作，临床主要表现为四肢强直不自主抽动、发声抽动，双眼上翻，凝视，面色苍白，唇周紫绀，呼吸困难，持续不能缓解，约50 min，仍处在昏迷状态。在当地卫生院住院治疗2 d，一直口服丙戊酸钠(江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字HH32020847，规格：0.2 g/片)、1次0.2 g、1日3次治疗，效果不明显，其余用药不详。

入院体检：体温(T)38.6 ℃，呼吸(R)23次/min，脉搏(P)138次/min，血压(BP,收缩压/舒张压)86/47 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。患儿意识丧失、呼之不应，深度昏迷，皮肤弹性正常，未见皮疹，皮下无出血，全身浅表淋巴结未扪及肿大，巩膜无黄染，双瞳对光反射正常，压眶、角膜反射消失。咽部充血，双侧扁桃体无肿大，双肺呼吸音清晰，心律齐，心脏听诊未闻及啰音，腹壁反射减弱，双侧膝腱反射减弱，布氏征，克氏征均阴性，其他未见异常。

入院辅助检查：心电图示窦性心动过速，头颅CT未见明显异常。患儿既往无肝病史，8年前无明显诱因出现间断性抽搐，表现为四肢强直抽动，双手紧握，双眼上翻，凝视，呕吐白沫，颜面发绀，持续约5～30 min不能缓解，每次发作性质类似，不伴发热，先后在北京天坛医院、同济医院、武汉市中医院等就诊，确诊为癫痫。曾服用卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁等，但疗效欠佳，仍有间断抽搐。3年前患儿开始口服丙戊酸钠(江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H32020847，规格：0.2 g/片)1次0.2 g、1日3次，拉莫三嗪(葛兰素史克公司，进口药品注册证号H20080522，规格：50 mg/片)1次125 mg、1日2次，香草醛片(中国药科大学制药有限公司，批准文号：国药准字H32025802，规格：0.2 g/片)1次0.4 g、1日2次。患儿抽搐发作频率减少，发作程度较前有明显好转。仍有间断性小抽搐发生，表现双手不能持物品，持续数分钟好转无意识改变。

入院初步诊断为昏迷原因待查：(1)中枢神经系统感染？(2)惊厥持续状态、癫痫。

2主要治疗经过和药学监护

2.1治疗经过

入院后继续服用AED，口服丙戊酸钠(规格：0.2 g/片，1次0.2 g、1日3次)，考虑AED中毒可能性大，留院观察。实验室及血常规检查结果示：血气分析正常，B型钠尿肽前体proBNP测定(荧光免疫法)NT-proBNP 2 393 pg/ml，提示有心功能衰竭可能。脑脊液常规：糖阳性，颜色为无色，浊度为透明，蛋白定性为弱阳性，白细胞计数(WBC)9.3×106/L，中性粒细胞(NEU)10.0×106/L，可见红细胞；脑脊液生化：氯化物163.8 mmol/L，糖5.16 mmol/L，蛋白含量0.70 g/L；氯化物升高；脑脊液白蛋白测定(免疫测定法)结果为381.00 mg/L。尿常规示尿蛋白弱阳性，其余均阴性。血沉正常，超敏C反应蛋白60.67 mg/L。血氨浓度17.9 μmol/L，正常。脑电图异常，表现为弥漫性慢波，周期性放电倾向。头颅CT示脑沟宽，胸片示两肺纹理增强、增多，呈肺间质浸润改变，未见实质性浸润。心脏彩超检查未发现冠状动脉扩张。经予头孢呋辛钠等抗感染、神经节苷脂护脑、甘露醇脱水及护心护肝等对症治疗，继续口服丙戊酸钠(规格：0.2 g/片，1次0.2 g、1日3次)治疗。入院8 h，当天血常规、肝肾功能、心肌酶谱、凝血功能检查情况见表1。

表1　患儿血常规、肝肾功能、心肌酶谱、凝血功能检查情况

2.2药学监护

实验室结果示：患儿重度肝损害、肾衰竭、心肌受损严重、凝血功能障碍。治疗8 h后肝损害进一步加重，肾衰竭、有透析指征，心肌损害进一步加重，凝血功能障碍稍有缓解。针对此病例，入院第1日临床药师即参与了会诊，因考虑到该患儿症状可能与药物有关，用药后当天下午建议先停用丙戊酸钠，并建议严密监测患儿癫痫药物血药浓度及肝、肾功能损害的早期临床表现等。第2日临床药师参与会诊时，根据检查结果认为中枢神经系统感染可能性不大，入院后实验室测得丙戊酸钠血药浓度113.5 μg/ml(有效推荐浓度范围50～100 μg/ml)，由于该结果是停药1 d后的浓度仍超标，考虑丙戊酸钠血药浓度已超标，而患儿癫痫控制效果不佳，遂明确诊断为丙戊酸钠中毒，建议先停用丙戊酸钠、香草醛片，继续按原剂量服用拉莫三嗪并检测其浓度，观察癫痫控制情况，待患儿的肝、肾衰竭和心肌损害得到纠正后再考虑调整用药方案；第3日临床医师考虑AED的影响，暂时停用拉莫三嗪，同时建议患儿行血液透析治疗以除去血液中的中毒药物，但患儿家长以经济条件差为由拒绝血透，要求出院。尽管医师已告知家长患儿病情未痊愈，有可能加重病情导致患儿死亡的风险，家长仍要求出院，并表示一切责任自负，予以办理出院手续。

3讨论

3.1AED中毒的诊断与分析

该病例中，实验室及影像学检查结果排除患儿中枢神经系统感染，考虑为药物导致的昏迷。美国的丙戊酸钠产品信息己将肝中毒归入黑匣子(即黑底警告，应对治疗不当可致命的严重ADR)[5]。也有文献报道，因丙戊酸钠导致肝中毒而死亡仅见于年幼儿童，发生率为万分之一[6]，属特质性反应，与药物剂量无关；另有报道称，丙戊酸钠导致脑病是一种临床上少见的AED中枢神经系统ADR[7]，所报道的病例均伴有血氨水平增高，而无肝损害证据，通常发生在丙戊酸钠开始治疗或联用其他AED数日或数周内；亦有用药20年发生脑病的报道[8]，与药物剂量无关，停药后脑病症状及脑电图异常很快恢复正常。而丙戊酸钠致非肝功能异常性高氨血症脑病性意识障碍，与血氨浓度相关[9]。

该患儿血氨并无升高，脑电图表现为弥漫性慢波。而文献报道，有部分血氨正常者仍出现丙戊酸钠脑病，导致患儿昏迷的可能性不能排除[6]。丙戊酸钠亦可产生肝、脑毒性反应导致患儿出现意识障碍。脑毒性致神经功能紊乱，出现嗜睡或木僵、昏迷、高热，查体可见严重脑损害、肌张力降低、深浅反射消失、眼外肌麻痹、瞳孔改变等。该患儿查体无脑损害及瞳孔改变等，可排除丙戊酸钠致脑毒性反应。丙戊酸钠是一种广谱AED，可作为原发性全面性发作、失神、肌阵挛的首选治疗药物，对部分性发作、继发性全面性发作也有疗效，且相对其他AED其长期毒性较低，ADR较少。从研究结果看，丙戊酸钠的使用频率也是最高的[10]。

丙戊酸钠说明书中有提示，有极罕见严重肝功能损害包括致死性的病例报道[11]。这些病例中，肝功能损害在治疗最初的6个月里出现，说明书的提示与该报道内容相一致；有2例严重肝功能损害报道中，正常剂量下患儿均示巩膜或眼睑黄染，ALT、AST、TBIL、DBIL均明显上升[12]。该患儿巩膜无黄染，ALT、AST上升显著，肝功能损害严重。另外，该患儿口服丙戊酸钠，1日31.6 mg/kg，剂量偏大，测得丙戊酸钠血药浓度为113.3 μg/ml，丙戊酸钠血药浓度与ADR发生率有一定的关联性。经临床研究证实，对于先天性全身癫痫，丙戊酸钠的治疗效果明显优于拉莫三嗪和托吡酯类[13]。据国内临床研究文献报道显示：丙戊酸钠血药浓度中毒也会增加ADR的发生率[14]。该患儿在出现肝功能异常的情况下，测得丙戊酸钠血药浓度剂量偏高。因此，不排除丙戊酸钠导致患儿肝功能损害的可能。通过该病例分析，临床医师在应用丙戊酸钠治疗癫痫的过程中，血药浓度监测可最大限度地发挥疗效，并减少ADR的发生，提示临床医师在联合用药时要高度注意：患儿肝功能指标变化，应监测丙戊酸钠的血药浓度。当其血浆浓度接近50 μg/ml时，应考虑减少丙戊酸钠的剂量，以避免丙戊酸钠在体内蓄积，减少ADR的发生。所以，临床药师应密切关注患儿丙戊酸钠血药浓度的变化，帮助临床医师合理调整给药剂量，做到安全、有效用药。

拉莫三嗪作为新一代广谱、易耐受的AED备受临床推广，但其说明书中有提示，皮疹发生率高达10%。据文献报道，皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热、颜面水肿、淋巴腺病和血液异常等[15]。该患儿拉莫三嗪用量为1日6.6 mg/kg，超过推荐范围，很可能导致拉莫三嗪中毒。另外，拉莫三嗪与丙戊酸钠联用可使拉莫三嗪的平均半衰期增加近2倍，可能导致AED高敏综合征[16]。有报道称，台湾长庚医院的医师及护士一旦发现ADR，只需在电脑上填写患儿的基本信息和ADR名称，电脑就会自动将其传送至专职负责ADR的临床药师的电脑上，药师收集资料查阅相关文献后完成ADR报表，然后再传送给医护审核，最后将可能性评估≥5分的ADR报表上报至ADR中心，并在该患儿的资料中作药敏注意标记[17]。这样充分体现了临床药师的价值及药学服务的精髄，值得学习和借鉴。

3.2病例不完整原因分析

该病例虽然记录不完整，但是可为今后临床医师的治疗和诊断提供参考。该病例中，包括未注重与医师和患儿的沟通，未及时监测拉莫三嗪的血药浓度，临床药师与医师沟通不足。临床药师应在医师疑惑时提供相关的文献资料以及有效数据供其参考，及时向患儿及家长进行用药知识宣传，告知应用AED的注意事项、可能出现的ADR及防范措施，从而提高家长对患儿疾病治愈的信心。

3.3临床药师和医师的沟通

该病例中，临床药师考虑药物中毒可能性大，先停用了丙戊酸钠和香草醛片，后停用了拉莫三嗪，并建议医师对患儿进行血液透析治疗，监测拉莫三嗪的血药浓度，思路明确。临床药师通过会诊及电子病历平台及时与医师沟通了考虑药物中毒的依据及拉莫三嗪血药浓度检测的必要性，医师同意，但患儿家属拒绝并要求出院，结果药学监护未能达到较好效果。分析表面原因，是由于患儿病情无明显改善，导致家长缺乏耐心；实际上，医师或临床药师与患儿家长之间对疾病认识的沟通不够应是主要原因。在患儿的治疗过程中，医师应及时向患儿家长告知预见性的病情判断，包括最终可能达到的效果及疗程。总之，临床药师要不断弥补医学知识，扩大知识面，从而更好地发挥自身的作用。

3.4应用AED的原则

应用AED的原则需按照癫痫的发作类型来合理选药。无论患者是老年还是儿童，都提倡首选单药的治疗原则。当单药控制癫痫效果不佳时，可考虑联合用药，但联合用药品种不得超过2种。联用AED时，发生ADR的概率会相对增加，因此开展血药浓度测定非常重要[18]，这已成为评价ADR和确保癫痫患儿疗效的重要参考依据。

综上所述，AED的合理应用与TDM是医院临床药学工作的重要内容。我院TDM是临床药师开展药学服务的重要平台，为加强药师与临床科室及患儿沟通，药剂科将临床药学室的电话作为门诊药物咨询电话，通过院内网络系统，接受患者和医护人员咨询。临床药师参与查房，为住院患儿建立药历，直接参与药物治疗方案的设计、实施与监测，以确保达到预期的治疗目标。由本病例诊断及治疗过程中的临床实践可知，患儿药物中毒的临床表现与某些疾病的急性期症状较难区别，容易影响临床诊断，延误抢救时间。TDM能很好地协助临床解决药物中毒的相关问题，提供诊断依据，对解决药物相关性的临床问题及药学监护很有必要。临床药师开展合理用药咨询，加强药学监护，通过充分掌握专科治疗药物特点并深入结合患儿病情进行分析，可协助医师把握主要治疗原则，及时发现药物的相关性问题，优化和完善治疗方案。临床药师开展AED的TDM监测、合理选择个体化治疗方案是治疗的关键。因此，临床药师要通过学习，不断扩大自己的专业知识面，从而更好地为患儿服务。随着医疗技术的进步，继续完善新型AED在成人及儿童群体中的数据，以及如何发挥临床药师的作用来指导临床合理用药是今后努力的方向。

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Pharmaceutical Care for One Epilepsy Child with Coma Induced by Antiepileptic Drugs

YI Ailing1, YI Bo1， ZHOU Conghui2

(1.Dept.of Pharmacy, Wuhan Municipal Huangpi District People’s Hospital, Hubei Wuhan 430300, China; 2.Dept.of Pharmacy, Hubei Provincial Traditional Chinese Medicine Hospital, Hubei Wuhan 430061, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the pharmaceutical care mode for one epilepsy child with coma induced by lamotrigine combined with sodium valproate. METHODS: One epilepsy child treated with lamotrigine combined with sodium valproate was set as the entry point, the clinical pharmacists participated into the selection of medicine treatment scheme, provide pharmaceutical care and assist the doctor to formulate the administration scheme through detection of serum drug concentrations, drug interactions, adverse drug reactions and some other pharmaceutical knowledge. RESULTS: During the treatment, according to the patient’s symptoms as severe liver and kidney damage and severe myocardial damage, combined with over blood concentration of sodium valproate as well as poor effects of epilepsy control, the patient was diagnosed as valproic acid poisoning, the clinical pharmacists suggested to stop using valproate while lamotrigine were taken as before with the detection of concentration. And then, the effects of epilepsy control were observed, the adjustment of therapeutic regimen was formulated after the correct of liver and kidney damage and myocardial damage. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists improve the safe medication in patients through providing pharmaceutical care, monitoring of drug concentration and monitoring of adverse drug reactions and implement individualized dosage regimen, which has essential significance in improving the level of clinical medication and decreasing the incidence of ADRs.

KEYWORDSClinical pharmacists; Antiepileptic drugs; Monitoring of therapeutic drug; Adverse drug reactions

中图分类号R969.3

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)05-0704-04

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.048

(收稿日期：2015-06-27)