冠心病患者地高辛中毒的药学监护

林良沫，黄春新，韩方璇

(海南省人民医院临床药理研究室，海南 海口　570311)

冠心病患者地高辛中毒的药学监护

林良沫*，黄春新，韩方璇

(海南省人民医院临床药理研究室，海南 海口570311)

摘要目的：开展治疗药物监测，提高对地高辛中毒患者的药学监护，促进合理用药。方法：在血药浓度监测过程中发现1例地高辛中毒的老年患者，临床药师通过分析病情，结合患者自身的特点和地高辛血药浓度，分析和讨论该患者地高辛中毒的影响因素，包括年龄、性别、肝肾功能、给药剂量和联合用药等方面，并对患者进行有益的监护。结果与结论：通过血药浓度监测及时发现地高辛中毒患者，并采取停药、利尿等有效措施，避免病情恶化。临床药师应对地高辛血药浓度监测结果进行及时、准确的分析，协助医师调整给药方案，以避免或减少地高辛中毒发生。

关键词地高辛中毒； 药学监护； 血药浓度

地高辛治疗窗窄、个体差异大、不良反应发生率高，临床应用时应当监测其血药浓度，并根据血药浓度监测结果调整给药剂量，做到个体化治疗。海南省人民医院(以下简称“我院”临床药理研究室曾监测到1例老年女性患者地高辛血药浓度高达5.0 ng/ml，药师遂进入临床参与该患者的药学监护，并分析导致该患者地高辛中毒的原因和防范措施。

1病例资料

某女性患者，87岁，住院号826490。患者反复胸闷5年，恶心呕吐1个月再发3 d，于2015年9月9日17：00为进一步治疗入住我院心血管内科。患者5年前开始出现反复胸闷，为心前区压迫感，无心悸，无活动后气促，在外院确诊为“冠心病”，予相关治疗(具体不详)后胸闷症状仍反复发作。4个月前因“脑梗死”在我院治疗，期间伴发急性心肌梗死，给予抗血小板、调节血脂稳定斑块、降低心肌氧耗、改善循环、抑酸护胃等治疗，胸闷胸痛症状好转后出院。患者1个月前出现恶心呕吐，3 d前呕吐再发，以干呕为主，偶有胃内容物，伴腹痛、头晕、纳差，无发热腹泻，无咳嗽咳痰等感染症状。

入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病、陈旧性心肌梗死、心脏瓣膜病(二尖瓣重度反流、主动脉瓣和三尖瓣轻度反流)、腔隙性脑梗死、高血压病3级、慢性肾功能不全、慢性胃炎、高胆固醇血症、高尿酸血症、肝功能异常、焦虑。

入院体格检查：体温36.5 ℃，脉搏51次/min，呼吸20次/min，血压(收缩压/舒张压)131/44 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。体型消瘦、神志清醒、双肺呼吸音粗，未闻及湿性啰音，心界无扩大，心律齐，入院后监测心率最低为47次/min。腹平软，剑突下及下腹部有轻压痛，脊柱无畸形，活动不受限，双下肢和颜面无浮肿。患者既往有白内障，此次住院时诉视物模糊加重，右眼较严重。

入院实验室检查： 患者住院当日，超敏肌钙蛋白-T 0.039 μg/L，N-末端前脑钠肽9 279 ng/L，血常规、凝血4项(包括凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原)、胰腺功能未见异常，钾离子浓度4.55 mmol/L，钠离子浓度132.0 mmol/L，氯离子浓度97.1 mmol/L，肌酐94.0 μmol/L。

2主要治疗经过与药学监护

与医师讨论病情，怀疑地高辛中毒，遂于9月10日早晨抽取血样至我院临床药理研究室检测地高辛血药浓度。经过复核以危急值(血药浓度>3.0 ng/ml)报告地高辛血药浓度为5.0 ng/ml，结合患者恶心呕吐、纳差、视物模糊、心率减慢等表现，诊断为地高辛中毒。临床药师与患者家属沟通了解患者近期的用药情况，患者长期在我院门诊随诊治疗，最近1次为8月25日在门诊开取的口服药物，见表1。

表1　患者住院前15 d用药情况

医嘱中地高辛用法与用量为1日1次、1次1/2片，但患者家属给老人服药时给予了地高辛1日1片，没有掰开服用，将医师8月25日所开的1个月药量于15 d内服完，导致地高辛过量中毒，出现上述明显的毒性反应。管床医师立即让患者停服地高辛并采取利尿措施以促进药物排泄，加强患者心功能监测，防止出现新的心律失常。患者停药6 d后复查地高辛血药浓度，已降至0.52 ng/ml，恶心呕吐、视物模糊等症状逐渐好转。因患者早期患有白内障，拟此次病情稳定后行摘除手术。

3地高辛中毒原因分析

3.1给药剂量

随着剂量的增加，地高辛中毒的概率也显著提高。该患者长期在我院开取地高辛服用，1次取15片，可服用30 d。因近期我院重新进行药品招标，将以往使用多年的上海某公司生产的瓶装地高辛(规格：0.25 mg×100片)更换为杭州某公司生产的盒装地高辛(规格：0.25 mg×30片)。对于瓶装药，我院药师通常采用小药袋分装15片，并在药袋上写好药品名称和用法与用量交与患者。因我院已全面开展电子处方取药系统，对于盒装、无须分装的药品，我院药师会对患者进行用药交代后将打印好的用药说明交与患者，从而无须在每种药盒上贴用药小标签。此次因地高辛更换厂家更换外包装，患者未仔细核查用药说明和病历记录，误以为和其他盒装药品一样为1次1片吞服，故患者入院前半个月将本应1日1/2片的地高辛1日1片服用，导致药物过量中毒。

3.2患者年龄、性别和肝、肾功能

高龄、慢性肾功能不全患者在常用剂量或在参考血药浓度范围内时就有可能有毒性反应。该患者慢性肾功能不全且1个月来已有恶心呕吐等不适，可能已有轻微的毒性反应。

老年人骨骼肌减少、肝功能下降、游离血浆蛋白减少会导致游离地高辛血药浓度增加。地高辛主要经肾排出，尿中排出量为药量的50%～70%，肾功能不全可使地高辛在体内的消除延缓。有研究表明，65岁老年人的肾血流量仅及青年人的40%～50%，肾小球滤过率自20岁后每10年约减少60%，尤其在50～60岁时下降更明显[1]。朱翠平等[2]回顾性分析了皖南医学院戈矶山医院2012年1月—2013年8月355例次地高辛血清浓度的监测结果发现，地高辛血清浓度与患者肌酐清除率成负相关(r=-0.261，P<0.001)，随着肌酐清除率降低，地高辛血清浓度明显升高，且地高辛血清浓度>2.0 ng/ml的患者比例也呈增加趋势。肾功能不全时，地高辛排泄明显受阻，其半衰期可延长至80～120 h[3]，极易引起蓄积中毒。

刘俊等[4]对343例老年患者地高辛血药浓度的分析结果表明，男性组平均血药浓度为(1.04±0.81) ng/ml，女性组平均血药浓度(1.15±0.86) ng/ml，2组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。王君萍等[5]对1 201例次地高辛血药浓度监测结果的分析也发现，性别对地高辛血药浓度的影响较小，研究中男性组平均血药浓度为(1.34±1.03) ng/ml，女性组平均血药浓度为(1.46±1.14) ng/ml。

3.3联合用药

药物的相互作用是非常复杂的，有研究表明多种药物能干扰地高辛的药代动力学过程，例如胺碘酮可使地高辛血药浓度增加70%，奎尼丁增加70%～90%，维拉帕米增加70%～80%，硝苯地平增加45%，螺内酯、卡托普利、多种抗菌药物也可使地高辛血药浓度增加[6]。孙文武[7]通过分析404例患者的地高辛血药浓度监测资料，发现在95例地高辛中毒患者中，中毒原因为合并用药的有64例，占67.4%。该患者有冠状动脉粥样硬化性心脏病等多种慢性疾病，合并用药品种较多，药物间的相互作用不容忽视。

保钾利尿药螺内酯能抑制肾小管对地高辛的分泌，减少地高辛的肾脏消除，可使地高辛的半衰期延长，血药浓度增加2～3倍。质子泵抑制剂可显著升高胃液的pH，抑制胃酸对地高辛的破坏，增加其生物利用度。赵文丽等[8]建议使用呋塞米利尿的同时应监测血清钾水平，因低血钾状态下心脏摄取地高辛的量增加，心肌对地高辛敏感性增强，常规剂量也易发生中毒。

经查阅该患者所联用药品的说明书，发现以下与地高辛相关的内容：(1)氯吡格雷不改变地高辛的药动学；(2)高剂量阿托伐他汀与地高辛联合应用时，地高辛的稳态血药浓度增加约20%；(3)比索洛尔与洋地黄类联合应用更易产生减慢心率、延长房室传导时间的副作用；(4)奥沙西泮与地高辛联合应用，可增加地高辛血药浓度。

经过上述分析，可见该患者联合用药较多，且其中螺内酯、埃索美拉唑、阿托伐他汀、奥沙西泮皆可升高地高辛的血药浓度，而呋塞米和比索洛尔则可促进地高辛ADR的发生。因此，加强地高辛与其他药物相互作用方面的药学监护十分必要。

3.4遗传因素

随着精准医学的蓬勃发展，对于地高辛人体遗传学方面的研究也越来越多。范印文等[9]的研究结果表明，遗传因素即编码P糖蛋白(P-gp)的基因突变可能使地高辛产生活性差异，其中以多药耐药基因1(MDR1)C3435T和CYP3A酶活性的差异较有意义，最终会影响地高辛的代谢、吸收和分布。王雪等[10]的研究结果表明，民族差异也会对地高辛血药浓度和中毒发生率产生影响，比如布依族、苗族、水族人群的地高辛血药浓度比汉族人群偏低。

3.5基础疾病

白万军等[11]通过分析80例服用地高辛的住院患者的资料发现，在发生中毒反应的基础疾病中冠心病所占比例最高(达36.58%)，其次是风湿性心脏病(21.95%)和扩张型心脏病(14.63%)。体质量也是影响因素之一，体质量轻的患者表观分布容积相应减小，导致地高辛血药浓度偏高[12]。

4地高辛中毒的解救

对轻度中毒者，停用本品并加以利尿，如有低血钾症而肾功能尚好，可给予钾盐。发生促心律失常者可用氯化钾或利多卡因静脉滴注。静脉推注或口服苯妥英钠，因该药能与强心苷竞争性争夺钠钾泵(N+-K+-ATP)酶，因而有解毒效应。对发生缓慢性心律失常者，可给予阿托品。而对于有生命危险的地高辛中毒，可经膜滤器静脉给予地高辛免疫Fab片段，每40 mg地高辛免疫Fab片段，大约结合0.6 mg地高辛。血液灌流能较快地清除体内毒物及各种炎性介质、抗体等成分，对脂溶性高的毒物具有较强的清除能力，在急性中毒的应用越来越广泛。地高辛为脂溶性药物，因此血液灌流能直接清除血液中的地高辛，使血药浓度迅速降低，达到解救的目的[13]。

患者入院后，立即停用可疑药物地高辛，并采用口服呋塞米、螺内酯，静脉注射托拉塞米利尿，肌内注射甲氧氯普胺止吐，二丁酰环磷腺苷钙缓解心绞痛，丹参多酚活血通脉，贝那普利降压，埃索美拉唑、莫沙必利护胃促消化，其他还有抗凝、降脂、降尿酸、护肾、镇静等治疗。临床医师动态监测患者心率，经停药2 d后，患者心率逐渐上升。经过上述综合治疗，患者不适症状逐渐缓解，左眼视力已好转但右眼仍视物模糊，拟定病情稳定后行白内障摘除术。停药12 d后，医师重新给患者口服地高辛片、1日1次、1次1/2片以控制心力衰竭，后患者好转出院。

总之，地高辛应用于心力衰竭有200多年的历史。近期大规模的评判慢性心力衰竭患者地高辛应用安全的临床试验研究显示，地高辛仅在血药浓度低的窦性心律患者中受益，其死亡率和住院时间皆有所下降，而血药浓度高的患者预后较差，全因死亡率和心律失常相关死亡率较高[14]。而且地高辛个体差异明显，朱春香等[15]分析了164例次地高辛血药浓度监测结果，发现有38.9%的患者地高辛血药浓度>2.0 ng/ml却未出现中毒症状，而有的患者即使地高辛血药浓度<0.2 ng/ml也有可能发生中毒。由此可见，血药浓度监测十分重要。从上述病例分析可见，地高辛血药浓度的影响因素较多，个体差异大，临床应用时需加强对其血药浓度监测，确保用药安全、有效。而且在窗口发药时，药师应重点交代地高辛等高危药品的用法与用量，最好能做到明显标记，以防患者错服或多服，减少因服药方法不当导致的中毒事件的发生。

参考文献

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Pharmaceutical Care for Coronary Heart Disease Patients with Digoxin Poisoning

LIN Liangmo, HUANG Chunxin, HAN Fangxuan

(Dept.of Clinical Pharmacology Research, Hainan Provincial People’s Hospital, Hainan Haikou 570311, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To development the monitoring of therapeutic drugs, and improve pharmaceutical care for coronary heart disease patients with digoxin poisoning, so as to promote rational drug use. METHODS: During the process of monitoring of blood concentration, one cases of elderly patient with digoxin poisoning was found. Through analyzing the disease conditions combined with the patients’ characteristics and blood concentration of digoxin, the clinical pharmacists analyzed and discussed the influencing factors of digoxin poisoning to find out the causes, including age, gender, liver and kidney function, dose and drug combination, and provided beneficial pharmaceutical care for patients. RESULTS & CONCLUSIONS: Through the monitoring of blood concentration, patient with digoxin poisoning was found immediately, and effective measures as drug withdrawal, diuresis were took to avoid the deterioration of diseases. The clinical pharmacists should analyze the blood concentration of digoxin promptly and exactly, and assist clinicians to regulate the rational dosage regimen, in order to reduce or avoid digoxin poising.

KEYWORDSDigoxin poisoning; Pharmaceutical care; Blood concentration

中图分类号R969.3

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)05-0694-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.044

(收稿日期：2015-11-04)

*药师。研究方向：治疗药物监测、临床药学。E-mail：llm077@126.com