临床药师参与慢加急性肝衰竭的药学实践

马　薇，雷有颖

(西安市第九医院药剂科，陕西 西安　710054)

临床药师参与慢加急性肝衰竭的药学实践

马薇*，雷有颖

(西安市第九医院药剂科，陕西 西安710054)

摘要目的：探讨临床药师在慢加急性肝衰竭患者治疗过程中的价值与作用，为临床合理用药提供参考。方法：临床药师参与1例慢加急性肝衰竭患者的治疗方案讨论，在患者出现了拉米夫定耐药后，临床药师提出改用拉米夫定联合阿德福韦酯的治疗方案，并对不合理用药实施干预，对患者开展用药教育。结果：临床药师为患者实施药学监护，提高了药物治疗效果，患者经过治疗后明显好转，病情稳定后出院。结论：临床药师参与慢加急性肝衰竭患者的治疗，提高了临床用药的有效性和安全性，保障了临床合理用药。

关键词慢加急性肝衰竭； 拉米夫定耐药； 临床药师； 用药教育

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致肝脏的合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。在我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，85%是由乙型肝炎病毒引起的[2]。临床药师通过参与1例慢加急性肝衰竭患者的治疗方案的制订，提出了合理的药学建议，并对患者开展用药教育，以期为临床合理用药提供参考，现报告如下。

1病例资料

某男性患者，42岁，以“腹胀3年，皮肤巩膜黄染2周”入西安市第九医院(以下简称“我院”)进行治疗。患者3年前因出现腹胀，呈渐行性加重，无腹痛，自觉乏力，在我院住院治疗，诊断为“乙型病毒性肝炎肝硬化；肝功能失代偿Child-pugh分级C级；自发性腹膜炎”。给予保肝、降酶、利尿等治疗后好转出院，出院后一直服用“拉米夫定100 mg、1日1次，胸腺肽15 mg、1日1次”，未再出现腹水、双下肢水肿等症状。1月前，患者因腹胀、双下肢水肿，自服“螺内酯40 mg、1日2次，氢氯噻嗪50 mg、1日2次”。2周前无明显诱因出现皮肤巩膜发黄，伴有全身瘙痒，进食油腻食物后恶心，无腹胀、腹痛，无呕血、黑便等，为求进一步诊治入院治疗。既往10余年前患“肝硬化”，反复因“腹水”于消化内科就诊。入院查体：全身皮肤黏膜黄染，巩膜黄染。腹平坦，未见腹壁静脉曲张，无压痛和反跳痛，无振水音和液波震颤。入院诊断：乙型病毒性肝炎肝硬化；肝功能失代偿期；慢加急性肝衰竭；肝内占位？辅助检查：肝功能(2015年4月6日)：丙氨酸氨基转移酶(ALT)538 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)558 U/L，碱性磷酸酶(ALP)203 U/L，谷氨酰转肽酶(GGT)67 U/L，总胆固醇(CHOL)1.7 mmol/L，总胆红素(TBIL)479.3 μmol/L，直接胆红素(DBIL)213.7 μmol/L，间接胆红素(IBIL)265.6 μmol/L，白蛋白(ALB)30.8 g/L。血常规(2015年4月6日)：白细胞计数7.28×109/L，中性粒细胞百分比46.1%，淋巴细胞百分比54.2%，红细胞计数3.81×1012/L，血红蛋白125 g/L，血小板计数57×109/L。

2治疗经过和药学监护

4月7日，患者入院后查血常规、肝肾功能、电解质，并完善心电图、B超、腹部CT等检查。给予多烯磷脂酰胆碱注射液20 ml+5%葡萄糖注射液250 ml，1日1次，静滴；腺苷蛋氨酸1 g，入壶，1日1次；门冬氨酸钾镁10 ml+ 5%葡萄糖注射液250 ml、1日1次，静脉滴注；黄疸茵陈冲剂10 g，口服，1日2次，保肝退黄治疗。继续口服拉米夫定100 mg、1日1次，抗病毒治疗，同时给予补充维生素、电解质、血浆等支持治疗。根据我国2012年《肝衰竭诊治指南》(简称《指南》)中的分型标准，该患者可确诊为早期慢加急性肝衰竭。临床药师查阅医嘱后发现问题，提醒医师根据门冬氨酸钾镁最新修订的说明书适应证，该药目前仅作为电解质补充剂使用，不再用于病毒性肝炎、肝硬化和肝性脑病等的治疗。患者电解质检查正常，药师建议停用该药，并为其提供相关文献资料，医师采纳建议并停用该药。

4月8日，患者一般情况可，诉食欲较差，乏力感较前好转。查体：全身皮肤黏膜及巩膜黄染，皮肤散在出血点。检查结果回报：乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(DNA)定量为8.48×104；甲胎蛋白(AFP)232.2 ng/ml；凝血六项：凝血酶原时间(PT)18.6 s、凝血酶原活动度(PTA)36.8%、血浆纤维蛋白原(FIB)1.4 g/L；乙型病毒性肝炎病毒聚合物基因YMDD 29变异。检查结果提示，患者为拉米夫定耐药引起的乙肝病毒变异而导致的的急性肝损害。通过查阅文献资料，临床药师建议采用在继续服用拉米夫定的基础上加用阿德福韦酯的方案，经过讨论后临床医师采纳，医嘱增开阿德福韦酯10 mg、1日1次，口服。查房时临床药师对患者开展用药教育，其病情加重的原因为服用拉米夫定出现了病毒耐药，但拉米夫定仍需继续服用，由于阿德福韦酯起效较慢，且单独使用易再次出现耐药，因此需2药联合应用。抗病毒药应坚持长期服用，不可擅自停药，停药会导致病毒水平反跳，加重病情。此外，长期服用阿德福韦酯可能会产生肾毒性，建议在服药期间应注意检查肾功情况。

4月11日，患者自觉乏力，食纳较前好转。查体：皮肤黏膜黄染有所减轻，巩膜黄染。超声检查未提示有低密度灶，暂时不考虑肿瘤。待肝功能恢复后在考虑进一步检查。考虑到肝衰竭患者容易合并感染，后果较为严重，医嘱加用第3代头孢菌素头孢甲肟2.0 g、1日2次、静脉滴注以预防感染。药师认为患者一般情况尚可，入院以来未出现发热、腹水、白细胞计数升高等感染迹象，且肝功能逐渐好转。建议抗菌药物的使用应具有针对性，对于肝衰竭患者短期内可预防使用抗菌药物，待患者病情好转后应及时停药，以免出现不必要的不良反应。

4月18日，患者一般情况稳定，无特殊不适。查体：皮肤、巩膜黄染较前明显减轻。检查回报肝功能、胆红素等指标明显下降(见表1)，乙型病毒性肝炎病毒DNA定量1.60×103。药师查阅医嘱，头孢甲肟已使用7 d。患者目前情况稳定，病情好转，无感染迹象，临床药师提示医师可停用抗菌药物。医师采纳药师意见停用头孢甲肟，患者再未出现感染迹象。

4月22日，患者一般情况稳定，病情平稳，要求出院。出院诊断为：乙型病毒性肝炎肝硬化；肝硬化失代偿期；慢加急性肝衰竭。临床药师对患者进行出院教育，向患者发放资料及联系方式；嘱患者出院后注意休息，减少体力劳动，避免受凉感冒及其他疾病；饮食注意低脂、低蛋白、清淡易消化的流食或半流食；继续按时按量口服拉米夫定与阿德福韦酯抗病毒治疗，不可擅自减药停药；定期来院复查肝功、乙型病毒性肝炎病毒DNA定量等各项指标，必要时调整用药。

表1　患者住院期间肝功检查情况

3讨论

3.1抗病毒治疗方案

患者由于长期服用拉米夫定抗病毒治疗，出现了病毒变异而引发肝衰竭。拉米夫定作为一种抗乙型肝炎病毒的核苷类药物，其疗效肯定，临床应用广泛。但随着用药时间的延长，其产生的耐药问题也越来越引起临床的重视。据报道，拉米夫定第1、2、3、4年的耐药突变率分别为14%、38%、49%、66%[3]。因此，对拉米夫定耐药的患者如何选择药物进行后续治疗，是临床用药中的重要课题。目前，临床采取的治疗方案主要是改用其他抗病毒药，治疗拉米夫定耐药先后经历了单药阿德福韦酯、恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)序贯、LAM联合阿德福韦酯、ETV联合阿德福韦酯、TDF联合ETV等方案[4]。研究结果表明，低耐药基因屏障药物的单药序贯治疗，可增加发生多药耐药和交叉耐药的风险。部分拉米夫定耐药患者在换用阿德福韦酯治疗后，随即也对其发生耐药[5-7]。而恩替卡韦在治疗拉米夫定耐药的慢性乙型病毒性肝炎取得较好疗效的同时，也会出现一定的耐药性，疗效不及拉米夫定联合阿德福韦酯方案[8]。因此，联合用药是该类型患者目前较佳治疗方案，不仅可达到理想治疗目标，且无明显不良反应[9]。本文中，临床药师推荐临床医师采用较为可靠的拉米夫定联合阿德福韦酯治疗方案。治疗后，患者病情好转，肝功能、胆红素指标均明显下降。

3.2抗感染治疗方案的监护

肝衰竭患者容易合并感染，常见感染包括自发性腹膜炎、呼吸道感染、胃胆道感染、肠道感染、败血症等。感染常见病原体为大肠埃希菌等革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌、肠球菌等细菌以及假丝酵母菌等真菌[10]。美国肝病学会建议：预防性抗感染治疗虽可以减少部分急性肝衰竭患者发生感染，可考虑预防性使用抗菌药物和抗真菌药[11]，但目前没有证据提示预防用药对疾病的预后有帮助。由于当前国内抗菌药物存在滥用现象，所以除非在特殊的侵入性操作或者使用糖皮质激素等情况下，否则大多数专家学者并不支持常规性预防用抗菌药物的做法[12]。考虑到肝衰竭一旦发生感染预后多不良，甚至导致患者死亡，临床药师认为在密切观察患者病情的情况下，可短期预防使用抗菌药物，在患者病情好转后提醒医师及时停用抗菌药物。

3.3开展用药教育，提高患者依从性

慢性乙型病毒性肝炎患者的抗病毒治疗是一个长期的过程，患者往往由于心理负担、经济压力、缺乏相关知识、担心不良反应等因素导致了用药依从性较差。有研究结果表明，高达40%的病毒学突破可能与耐药无关，而是由于患者的治疗依从性差所致[13]。国内一项调查研究结果显示，300例正在接受口服抗病毒药物治疗的慢性乙型病毒性肝炎患者中，用药依从性良好者仅占40.8%[14]。对疾病的认知不足是导致依从性不佳的重要原因，因此，加强对这类患者的用药教育显得至关重要。临床药师在查房过程中与患者细心沟通，主动关心患者，解答患者疑虑；耐心地向患者讲述疾病的特点、治疗的目的、意义和治疗方案；鼓励患者提高治疗信心，并在出院时向患者发放用药教育资料，取得了较好的效果。

综上所述，临床药师通过参与慢加急性肝衰竭患者的治疗实践，利用专业知识，查阅文献资料，为临床医师提供了合理的用药建议，并对不合理用药实施干预。同时，对患者开展用药教育，发放宣传材料，提高患者的用药依从性，为提高临床用药的有效性和安全性提供了帮助，得到了医师和患者的认可。面对层出不穷的医学和药学问题，需要临床药师不断学习，在实践中提高专业素质、积累经验，从而更好地在治疗团队中发挥作用，服务于临床，促进临床合理用药。

参考文献

[1]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南:2012年版[J].中华临床感染病杂志，2012，5(6):321-327.

[2]Lee WM，Stravitz RT，Larsin AM.Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Position Paper on acute liver failure 2011[J]. Hepatology，20l2，55(3): 965-967.

[3]Westland CE，Yang H，Delaney WE 4th，et al.Activity of adefovir dipivoxil against all patterns of lamivudine-resistant hepatitis B viruses in patients[J].J Viral Hepat，2005，12(1):67-73.

[4]Patterson SJ, George J, Strasser SI，et al. Tenofovir disoproxil fumarate rescuc therapy following failuer of both lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B[J]. Gut，2011，60(2):247-254.

[5]Liaw YF，Kao JH，Piratvisuth T，et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update[J].Hepatol Int，2012，6(3):531-561.

[6]乙型肝炎病毒耐药专家委员会.乙型肝炎病毒耐药专家共识：2009年更新[J/CD].中华实验和临床临床感染病杂志，2009，3(1)：72-79．

[7]乙型肝炎病毒耐药讨论会.核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理[J].中华临床感染病杂志，2013，6(1):1-8.

[8]Lee GH，Aung MO，Dan YY，et al.Do different lamivudine-resistant hepatitis B genotypes carry the same risk of entecavir resistance[J].J Med Virol，2013，85(1):26-33.

[9]郭利伟，王昌源.核苷(酸)类似物治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎荟萃分析[J].中国病毒病杂志，2013，3(4)：317-320.

[10]刘凤华，杨福兰，查岩，等. 肝衰竭患者医院感染调查与抗菌药物应用研究[J].中华医院感染学杂志，2014，24(9)：2140-2142.

[11]刘晓峰，孙自勤.美国肝病研究学会(AASLD)急性肝衰竭诊治指南(2011更新版)简介[J].医学与哲学，2012，33(6):20-22.

[12]王英杰.肝衰竭并发细菌感染与抗生素治疗[J].实用肝脏病杂志，2014，17(2)：117-120.

[13]Hongthanakorn C,Chotiyaputta W,Oberhelman K,et al. Virological breakthrough and resistance in patients with chronic hepatitis B receiving nucleos(t)ide analogues in clinical practice[J].Hepatology，2011，53(6):1854-1863.

[14]吴荣荣，刘峰群，韩晋，等.核苷类抗病毒药物用药依从性调查分析[J].医药导报，2013，32(9)：1236-1238.

Pharmaceutical Practice for Patient with Acute-on-chronic Liver Failure by Clinical Pharmacists

MA Wei, LEI Youying

(Dept.of Pharmacy, the Ninth Hospital of Xi’an,Shaanxi Xi’an 710054, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To discuss the value and role of clinical pharmacists in the clinical therapy for patient with acute-on-chronic liver failure, so as to provide reference for the rational drug use in clinic. METHODS: Clinical pharmacists participated in the discussion of therapy scheme for the patient with acute-on-chronic liver failure. After the patient was resistant to lamivudine, the clinical pharmacists suggested to conduct the treatment with lamivudine combined with adefovir dipivoxil, related intervention were carried out on irrational drug use, and medication education were provided for patients. RESULTS: The provision of pharmaceutical care for patients by clinical pharmacists improved the treatment effects. The patient was making good progress after treatment, and then discharged from hospital. CONCLUSIONS: Clinical pharmacist’s participation in the treatment for patient with acute-on-chronic liver failure has significantly improved the effectiveness and safety of clinical medication, and ensure the rational medication in clinic.

KEYWORDSAcute-on-chronic liver failure; Lamivudine resistance; Clinical pharmacists; Medication education

中图分类号R969.3

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)05-0699-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.046

(收稿日期：2015-11-04)