重组人血管内皮抑制素联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌疗效及对MIF和VEGF水平的影响

李淑敏,范　建

(河北省邯郸市传染病医院，河北 邯郸 056001)



重组人血管内皮抑制素联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌疗效及对MIF和VEGF水平的影响

李淑敏,范建

(河北省邯郸市传染病医院，河北 邯郸 056001)

[摘要]目的观察重组人血管内皮抑制素联合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗中晚期肝癌的临床疗效及对血清中巨噬细胞移动抑制因子(MIF)和血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响。方法将60例中晚期肝癌患者随机分为实验组和对照组，2组均行TACE治疗，实验组术中同时动脉注入恩度。观察2组术前及术后3，7，21 d血清MIF和VEGF水平，统计2组临床疗效及不良反应发生情况。结果2组治疗后3 d血清MIF和VEGF水平均明显高于术前(P均<0.05)，治疗后7，21 d则逐渐降低，明显低于术前及治疗后3 d(P均<0.05)，且实验组同期各指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。实验组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，2组不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论恩度联合TACE治疗中晚期肝癌近期疗效更确切，可明显降低血清MIF和VEGF水平，具有一定的实用价值。

[关键词]中晚期肝癌；巨噬细胞移动抑制因子；血管内皮生长因子；肝动脉化疗栓塞;重组人血管内皮抑制素

肝癌是世界最常见的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤发病率男性第5位，女性第8位，已成为全球第3位杀手。因其恶性程度高、治疗困难、恶化速度快、生存时间短等特点，一直被视为“癌中之王”[1]。肝癌作为一个血液供应丰富的实体肿瘤，瘤组织生长迅速，极易复发、转移，这与肝脏本身强大的血管生成能力密切相关[2]。肝动脉化疗栓塞(TACE)能够

有效控制肝脏肿瘤的生长，延长患者的生存时间，已经成为不能手术切除的中晚期肝脏肿瘤的首选和最佳治疗方法[3]。但是由于TACE栓塞血管后可造成缺氧缺血环境，刺激诱发生成新的血管或者侧支循环建立，造成栓塞后的复发及转移。重组人血管内皮抑制素(恩度)可以抑制血管内皮细胞，从而抑制肿瘤的生长和转移。本研究观察了TACE与恩度联合治疗中晚期肝癌的疗效及对血清巨噬细胞移动抑制因子(MIF)和血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选取2010年1月—2012年12月本院收治的中晚期肝癌患者60例，均符合原发性肝癌的临床诊断与分期标准，为无手术指征的初治或复发患者；Karnofasky 评分>60 分，预计生存期不少于 12 周；肝功能 Child分级 A～B级。患者在入组前签署知情同意书且有能力履行知情同意。排除有活动性感染者，有影响自诉能力的脑转移、严重脑疾病或精神疾病者。将患者随机分为2组：实验组30例，男17例，女13例；年龄38～72(57±4.6)岁。对照组30例，男18例，女12例；年龄30～73(55±3.4)岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法2组均行TACE治疗。采用Seldinger法经股动脉穿刺，常规行腹腔干动脉、肝固有动脉、肠系膜上动脉造影，明确癌灶供血动脉后超选择性插管，对照组将表阿霉素20 mg、超液化碘油10～30 mL混合乳剂经三通阀门注入供血动脉，观察组将表阿霉素20 mg、超液化碘油10～30 mL及恩度30 mg 混合乳剂经三通阀门注入供血动脉，最后注入少量明胶海绵颗粒栓塞供血动脉。

1.3观察项目①分别在治疗前及治疗后3，7，21 d采集患者晨起空腹静脉血，采用ELISA法定量测定血清MIF和VEGF水平。②观察2组治疗后21 d临床疗效，统计2组不良反应发生情况。按照RECIST标准评定疗效，分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展，以完全缓解+部分缓解为总有效。

1.4统计学方法使用 SPSS 13.0 统计软件对结果进行统计学分析。计量数据以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用卡方检验。P<0.05 说明差异有统计学意义。

2结果

2.12组治疗前后血清MIF和VEGF水平比较2组术后3 d血清MIF和VEGF水平均明显高于术前(P均<0.05)，术后7 d、21 d水平明显低于术前及治疗后3 d(P<0.05)，且实验组术后各指标水平均明显低于同期对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后血清MIF和VEGF水平比较

注：①与术前比较，P<0.05；②与术后3 d比较，P<0.05；③与术后7 d比较，P<0.05；④与对照组比较，P<0.05。

2.22组近期疗效比较实验组完全缓解0例，部分缓解18例，稳定10例，进展2例，总有效率60%；对照组完全缓解0例，部分缓解13例，稳定16例，进展3例，总有效率43%。实验组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。

2.32组不良反应发生情况实验组出现恶心呕吐3例，血性腹水3例，鼻出血1例；对照组出现恶心呕吐3例，血性腹水4例，鼻出血1例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

在肝脏肿瘤组织内的血液供应几乎全部由肝动脉提供，而正常肝脏血液供应主要来自门静脉，所以在临床进行人为干预导致肝内血管供应中断，如介入等方法，可以导致肝肿瘤细胞发生缺血性坏死。 TACE是根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡酌情掌握，有选择性插入肿瘤供血靶动脉，通过注入适量栓塞剂使肝动脉发生闭塞，引起肿瘤缺血坏死的手术方法。考虑到中晚期肝癌95%以上的血液来自肝动脉，在进行TACE时，供血动脉增粗，而且肿瘤组织内血管丰富，染色后肿瘤染色浓密，所以要有选择性插入肿瘤供血靶动脉，注入栓塞剂的剂量要控制好，在有效栓塞肿瘤所有营养血管的同时，又要尽量避免栓塞剂栓塞正常肝组织或者进入非靶动脉。

虽然目前TACE已作为肝癌非手术患者治疗的首选方法，但在栓塞缺氧环境下，某些诱导蛋白因子如MIF、MMP、VEGF、p53等表达会升高，尤其是MIF和VEGF可以促进肿瘤周围组织微细血管生成，满足肿瘤营养需求使得肿瘤细胞存活下来，这些因素可以导致肝内肿瘤复发的同时向远处转移。MIF是一种多功能细胞因子，在免疫及炎症反应中发挥重要作用，可促进多种炎症性疾病的发生[4]。多种组织细胞都可以产生MIF，MIF可以失活p53，抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，致使新生血管发生而诱导肿瘤的形成，从而对肿瘤的发生和发展起着重要的作用[5-7]。也有研究发现，MIF可以促进肿瘤的转移，在多种人体恶性肿瘤血清中发现其反应水平升高。其作用机制不仅是参与肿瘤组织中血管新生，在细胞增殖分化、增加肿瘤细胞的侵袭转移能力等方面也发挥着作用[10]。VEGF可以特异性作用于血管内皮细胞，促进其增殖、迁移，在肿瘤血管生成中起重要作用，与多种肿瘤的恶性程度密切相关[10]。有报道，VEGF在肝癌组织中呈高表达，直接反映肿瘤组织的侵袭性[11]。通过检测二者在血液中含量的高低，可以间接反映治疗效果。

恩度注射液目前被视为抗肿瘤血管治疗中最具前途的药物之一[9]，其主要作用于VEGF的受体KDR/FIK21，阻断VEGF与内皮细胞结合，可以抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，直接发挥抗血管生成作用。有研究认为，恩度联合TACE治疗中晚期肝癌患者血液中VEGF水平的变化能够及时反映治疗效果[9]，且血清VEGF检测受限少，重复性好，检测方便、可靠性高。

本研究结果显示，2组治疗后3 d血清MIF和VEGF水平均明显高于术前，说明治疗后短时间内肿瘤组织缺氧缺血，反而会刺激血清中MIF、VEGF水平升高，但随着时间延长，二者水平均明显降低，且实验组同期各指标水平均明显低于对照组；实验组总有效率高于对照组；2组不良反应发生情况比较差异无统计学意义。提示恩度联合TACE治疗中晚期原发性肝癌近期疗效更好，可明显降低血清MIF和VEGF水平，且安全，值得临床推广应用。

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[收稿日期]2015-08-17

[中图分类号]R735.7

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)15-1655-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.020