不同镇静深度对老年患者术后认知功能及相关生物标记物的影响

杨志星，李小宝，吴翼南，周敬民，赵志虎，刘香珠，邹毅清,2

(1. 南京军区福州总医院476医院，福建 福州 350002；2.福建医科大学福总临床医学院，福建 福州 350025)



不同镇静深度对老年患者术后认知功能及相关生物标记物的影响

杨志星1，李小宝1，吴翼南1，周敬民1，赵志虎1，刘香珠1，邹毅清1,2

(1. 南京军区福州总医院476医院，福建 福州 350002；2.福建医科大学福总临床医学院，福建 福州 350025)

[摘要]目的探讨不同的七氟烷镇静深度对下肢矫形手术老年患者术后认知功能的影响。方法选择行下肢矫形手术的ASAⅠ～Ⅱ级的老年患者60例，根据镇静深度分为CSI-50组和CSI-80组，于手术前1 d及手术后1,3,7 d采用简易精神状态检查表(MMSE)评估患者的认知功能；采用Luminex xMAP液相芯片技术分别于蛛网膜下腔穿刺置管成功后(t0)、插入喉罩后即刻(t1) 以及手术后6 h(t2)、24 h(t3)和48 h(t4)5个不同时点检测脑脊液中相关生物标记物Aβ1-42、T-Tau、p-Tau含量。结果2组术后1 d MMSE评分均显著低于术前1 d(P均<0.05)，术后3，7 d时MMSE评分均较术后1 d明显升高(P均<0.05)，至术后7 d基本达到正常水平；CSI-80组术后1 d、3 d MMSE评分均显著高于CSI-50组(P均<0.05)。2组术前Aβ1-42、T-Tau、p-Tau含量比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；t2、t3和t4时点2组Aβ1-42、T-Tau、p-Tau含量均较t0时点显著升高(P均<0.05)，且CSI-80组t3、t4时点Aβ1-42含量以及t2、t3和t4时点T-Tau、p-Tau含量均明显低于CSI-50组(P均<0.05)。结论七氟烷作为全身麻醉药物使用时，不同镇静深度对老年患者术后认知功能的影响不同，CSI为80时患者术后认知功能显著优于CSI为50时，其机制可能与影响脑脊液相关生物标记物水平有关，值得临床借鉴。

[关键词]镇静深度；七氟烷；认知功能；生物标记物

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)为全麻术后常见并发症，尤其高发于60岁以上的老年患者[1]，其临床表现主要为神经认知功能紊乱，学习能力变差，记忆、认知能力下降等中枢神经系统功能障碍，严重者出现痴呆症状，给社会及家庭带来极大困扰。因此，降低POCD发病率是目前临床上全麻术后恢复的重要工作之一。七氟烷是常用的一种吸入麻醉药，容易控制麻醉深度，还具有脑保护作用，能够降低术后POCD的发生率[2]。基于此，本研究拟在不同麻醉指数(CSI)下对腰麻下下肢矫形手术老年患者应用七氟烷，探讨不同CSI对术后认知功能以及脑脊液中相关生物标记物的影响，以期寻找适宜的镇静深度以减少老年患者术后认知功能障碍的发生，为临床治疗提供参考。

1临床资料

1.1一般资料选取福州总医院476医院2013年5月—2014年5月拟行下肢矫形手术椎管内麻醉的老年患者60例，年龄≥65岁，ASAⅠ～Ⅱ级，初中及以上文化，患者均对本研究知情并签署知情同意书。排除过度肥胖患者，有精神、神经系统疾病史或服用相应药物史者，心、肺、肝、肾功能异常者，有糖尿病史者，拒绝或因故不能完成测验者，对七氟烷过敏、有恶性高热家族史或者恶性高热病史者。所有患者术前无器质性病变，精神状况良好，无服用镇静催眠药史，简易精神状态检查表(MMSE)评分≥23分。根据镇静深度将患者分为CSI-50组和CSI-80组，每组30例，2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

表1　2组一般资料

1.2方法患者术前禁食12 h、禁水4 h，采用静注咪达唑仑1 mg、然后以1%利多卡因20 mL经腹股沟入路在神经刺激仪引导下行患肢股神经阻滞，效果确切后侧卧于手术床上，患肢在上，选择L4—5间隙，以改良Tuohy穿刺针行硬膜外穿刺成功后，使用连续腰麻导管(Spinocath导管，22G，德国Braun公司)通过Touhy针刺入蛛网膜下腔，拔出针芯后将Spinocath导管向头侧置入4 cm，见脑脊液后注入0.375%布比卡因轻比重液(0.75%布比卡因和注射用水1∶1体积混合)2.7 mL，速率0.05 mL/s，10 min后用冰块测试温度阻滞平面，如未达T10则追加0.5～1 mL。麻醉平面稳定在T10后，静脉注射丙泊酚1～2 mg/kg、芬太尼1 μg/kg，CSI降至50后置入喉罩接麻醉机保留自主呼吸，滴定吸入七氟烷的浓度，使CSI分别维持在50±5和80±5。术中监测心电图、无创血压、脉搏氧饱和度、心率，行右颈内静脉穿刺置管监测中心静脉压，行左桡动脉穿刺置管监测直接动脉压和采血查动脉血气，接电阻抗无创心排血量监测仪连续监测心排血量、外周血管阻力、肺循环阻力，连续监测CSI。手术结束时静脉注射舒芬太尼0.1 mg/kg和地塞米松5 mg，停止吸入七氟烷，待CSI恢复至90以上时拔除喉罩。术后采用舒芬太尼150 μg、格拉司琼8 mg、纳洛酮0.4 mg用生理盐水稀释至100 mL进行自控镇痛，背景输注速度2 mL/h，患者自控镇痛0.5 mL/min，锁定时间15 min。

1.3观察指标

1.3.1MMSE评分分别于术前1 d及术后1，3，7 d采用MMSE量表对患者进行神经精神功能测试，该量表包括定向力、记忆力、注意力及计算力、回忆能力及语言能力，总分30分，<23分为认知功能缺陷[3]。

1.3.2脑脊液中Aβ1-42、T-Tau、p-Tau含量分别于蛛网膜下腔穿刺置管成功后(t0)、插入喉罩后即刻(t1) 以及手术后6 h(t2)、24 h(t3)和48 h(t4)5个不同时间点收集2组患者脑脊液标本,于4 ℃以3 000 r/min转速离心10 min，收集上清液，分装后-70 ℃冰柜中保存待检。采用Luminex液相芯片法(Luminex xMAP Technology，美国)Bio-plex200 system高通量分析平台(Bio-Rad公司)测定Aβ1-42、T-Tau、p-Tau含量。

2结果

2.12组各时点MMSE评分比较2组术后1 d MMSE评分均显著低于术前1 d(P均<0.05)，术后3，7 d时MMSE评分均较术后1 d明显升高(P均<0.05)，至术后7 d基本达到正常水平；CSI-80组术后1 d、3 d MMSE评分均显著高于CSI-50组(P均<0.0.5)。见表2。

表2　2组各时点MMSE评分比较，分)

注：①与术前1 d比较，P<0.05；②与术后1 d比较，P<0.05；③与CSI-50组比较，P<0.05。

2.22组各时点Aβ1-42、T-Tau和p-Tau含量比较2组t0时Aβ1-42、T-Tau和p-Tau含量比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组t2、t3、t4时点 Aβ1-42、T-Tau、p-Tau含量均较t0时显著升高(P均<0.05)，且CSI-50组t3、t4时点Aβ1-42含量以及t2、t3、t4时点T-Tau、p-Tau含量均明显高于CSI-80组(P均<0.05)。见表3。

3讨论

老年患者本身年龄大，各种应激能力均低于青年人，同时骨科手术创伤大，手术需时较长，对麻醉药品及剂量要求较高，出现术后不耐受及POCD的概率也越高[3]。因此，本研究以下肢矫形手术麻醉的老年患者为研究对象，具有代表性和典型性。

表3　2组各时点Aβ1-42、T-Tau和p-Tau含量比较

注：①与t0比较，P<0.05；②与CSI-50组比较，P<0.05。

记忆严重受损、健忘，对指令反应功能麻木，严重者语言概括能力变差，甚至无法做出相应判断乃至人格改变[2]等现象为POCD的主要症状。因此，本研究通过MMSE量表和脑脊液相关生物标记物为指标进行研究。其中MMSE量表主要通过问答方式就时间、地点、定向力、注意力、命名、计算力、语言记忆复述、图形描画能力等方面进行认知功能评定[4]，该测试用时较短，5 min内即可完成，同时能够准确地反映患者意识、定向力、理解能力、记忆情况等，具有较高的有效性和可靠性，尤其适合老年患者的术后评定。本研究中2组患者术前MMSE评分比较差异无统计学意义,术后1 d 2组患者MMSE评分均显著降低，说明以七氟烷为麻醉药品的不同镇静深度均能影响术后认知功能，且CSI-50组的MMES评分显著低于CSI-80组；随着术后的恢复，2组患者MMES评分均逐渐提高，说明患者认知功能逐渐回复，至术后7 d基本达到术前水平。有研究显示，MMSE评分下降2分以上为认知功能下降的标准[5]。本研究中CSI-50组患者于术后1，3 d MMSE评分均下降了2分，说明CSI-50对认知功能影响较大，而CSI-80组评分显著高于CSI-50组，说明七氟烷CSI为80时患者术后的认知状态强于CSI为50时。

脑脊液是大脑细胞与外界空间接触的纽带，大脑的任何改变或者外界的任何刺激均可能会在脑脊液的生化指标中得以反馈，因此，POCD的病理改变主要通过脑脊液检测间接获得。研究显示，T-tau蛋白水平的异常增高通常出现在额颞叶痴呆和Lewy体痴呆[6]中，同时阿尔茨海默病(AD)患者的脑脊液中p-Tau水平亦较高[7]。痴呆患者脑脊液中Tau蛋白增高的主要机制是通过引起轴突的不稳定进而减少Tau蛋白的运输能力，导致Tau蛋白的积聚，损害神经元，导致记忆衰退、认知功能障碍。Aβ是淀粉样肽前体蛋白(APP)的正常代谢产物，在病理状况下，β和γ分泌酶协同作用加强，产生不溶性Aβ，聚集形成不溶性纤维丝沉积在脑内，Aβ蛋白在脑内堆积可造成记忆损伤、胆碱能及多巴胺能神经系统功能减退和形态学的退行性变化[8]。Aβ主要以Aβ1-40和Aβ1-42形式存在，Aβ1-42在体外较Aβ1-40更易发生纤维化沉积，且病理效应更强[9]。因此，本研究以Aβ1-42为研究指标，结果显示，一定剂量的七氟烷可显著刺激Aβ1-42浓度升高，使老年手术患者围术期中的应激反应降低；但CSI-80组Aβ1-42、Tau含量显著低于CSI-50组，说明七氟烷CSI为80时对老年患者神经损害较小，对患者术后认知功能影响较轻，认知功能恢复较快。

综上所述，七氟烷作为全身麻醉药物使用时，不同镇静深度对老年患者术后认知功能的影响不同，CSI为80时患者术后认知功能显著优于CSI为50时，其机制可能与影响脑脊液相关生物标记物水平有关，值得临床借鉴。

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Effects of different sedation depth on postoperative cognitive function and related biomarkers in elderly patients

YANG Zhixing1, LI Xiaobao1, WU Yinan1, ZHOU Jingmin1, ZHAO Zhihu1, LIU Xiangzhu1, ZOU Yiqing1,2

(1. 476 Hospital of Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Fuzhou 350002, Fujian, China; 2. The Clinical Medicine College of Fuzhou General Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350025, Fujian, China)

Abstract:Objective It is to investigate the influence of different depth of sedation with sevoflurane anesthesia on postoperative cognitive function in elderly patients with lower limb orthopedic surgery. Methods 60 elderly patients with lower limbs orthopedics graded ASA I and II were selected and divided into CSI-50 group (n=30) and CSI-80 group (n=30) according to different depth of sedation. The cognitive function were assessed using mini mental state examination (MMSE) on 1 day pre-surgery, 1-, 3- and 7- day post-surgery, the related biomarker such as Aβ1-42, T-Tau p-Tau were detected using Luminex xMAP liquid chip technology after the success of subarachnoid puncture catheterization (t0), immediately after insertion of the laryngeal mask (t1), 6 h (t2), 24 h (t3) and 48 h (t4) post-surgery. Results The scores of MMSE of both groups on 1 day post-operation were decreased significantly than that on 1 day pre-operation(P<0.05), and then those value on 3- and 7-day post-operation were increased than that on 1-day post-operation (all P<0.05), and reached the normal level on 7-day post-operative. The MMSE scores on 1- and 3-day in group CSI-80 were significantly higher than those in group CSI-50 (all P <0.0.5). There was no significance difference in the contents of beta amyloid 1-42, T-Tau and p-Tau on preoperative between the both groups (all P>0.05); the contents of beta amyloid 1-42, T-Tau and p-Tau at time point of t2, t3 and t4 in both groups were significantly increased than t0 (all P<0.05), and the contents of beta amyloid 1-42 at t3 and t4, the contents of T-Tau and p-Tau at t2, t3 and t4 in CSI-80 group were significantly lower than those in CSI-50 group (all P<0.05). Conclusion The influence of different sedation depth of sevoflurane as a general anesthetic drug on postoperative cognition is different. When CSI is maintained at 80, the postoperative cognitive function is significantly better than CSI-50, and the mechanism may be related to the level of CSF biomarkers, which is worthy of clinical use.

Key words:sedation depth; sevoflurane; cognitive function; biomarkers

[收稿日期]2016-01-30

[中图分类号]R614.1

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)15-1617-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.006

[基金项目]福建省科技厅社会发展重点项目(2012Y0059)；南京军区重点课题(13ZD38)

[作者简介]杨志星，男，主治医师，研究方向危重患者围手术期处理。[通信作者]邹毅清，E-mail:yiqing51@163.com