腹膜透析患者腹腔血管内皮生长因子及肿瘤坏死因子-α水平对腹膜溶质转运功能的影响

刘　婷　寿张飞　包蓓艳　尤晓青　李国富　沈芳媛

(宁波市鄞州区第二医院肾内科，浙江　宁波　315000)



腹膜透析患者腹腔血管内皮生长因子及肿瘤坏死因子-α水平对腹膜溶质转运功能的影响

刘婷寿张飞包蓓艳1尤晓青1李国富1沈芳媛1

(宁波市鄞州区第二医院肾内科，浙江宁波315000)

〔摘要〕目的探讨腹膜透析患者腹腔血管内皮生长因子(VEGF)及肿瘤坏死因子(TNF)-α水平对腹膜溶质转运功能的影响。方法回顾性分析该院2009~2012年收治的154例稳定持续非卧床腹膜透析(CAPD)患者临床资料，计算肌酐溶质转运面积系数(MTACc)评价其腹膜溶质转运功能，分析基线及12个月后的MTACc水平及变化程度(ΔTACcr)，同时采用酶联免疫吸附法检测腹膜透析液中的VEGF及TNF-α水平并计算两者呈现率(AR)，分析总体、腹膜溶质转运功能稳定组(ΔTACcr<均数)和升高组(ΔTACcr≥均数)的VEGF AR和TNF-α AR水平，根据四分位数间距将VEGF AR(≤56.47、56.48~75.23、75.24~98.17、>98.18 pg/min)和TNF-α AR(≤22.57、22.58~36.91、36.92~47.55、>47.56 pg/min)分为4个亚组，比较各亚组的基线资料，采用单因素和多因素Cox回归分析影响腹膜溶质转运功能的因素。结果全组12个月后的MTACc为(7.28±0.92)ml/min，高于基线MTACc水平(P<0.05)；ΔTACcr为(0.87±0.26)ml/min，其中85例<0.87 ml/min(稳定组)和69例≥0.87 ml/min(升高组)，ΔTACcr水平与VEGF AR及TNF-α AR均呈正相关(r=0.421、0.554，P均<0.05)。稳定组与升高组的腹膜Kt/V、残肾功能、尿量、VEGF AR及TNF-α AR的差异有统计学意义(P<0.05)；腹膜Kt/V随VEGF AR、TNF-α AR水平升高而明显增加，残肾功能、尿量随VEGF AR、TNF-α AR水平升高而明显降低(P<0.05)，且VEGF AR随TNF-α AR水平亦升高(P<0.05)；影响腹膜溶质转运功能的因素有腹膜Kt/V、残肾功能、尿量、VEGF AR及TNF-α AR，且以VEGF AR≤80 pg/min为参照，>80 pg/min腹膜溶质转运功能增强的风险为11.965倍(95CI：5.416~26.434)，而以TNF-α AR≤30 pg/min为参照，>30 pg/min的风险为7.997倍(95CI：3.813~16.776)。结论腹腔局部炎症反应及血管新生情况可影响腹膜溶质转运功能，腹膜透析液中的VEGF及TNF-α水平是预测腹膜溶质转运功能改变的风险因素。

〔关键词〕腹膜透析；血管内皮生长因子；肿瘤坏死因子α；腹膜溶质转运功能

第一作者：刘婷(1982-)，女，主治医师，主要从事腹膜透析研究。

随着腹膜透析时间的延长，患者的腹膜功能和结构发生改变，可导致超滤水平和腹膜通透性降低〔1,2〕，其中腹膜溶质转运能力升高可导致患者的透析效果不佳、生活质量下降及失超滤发生〔3〕。研究表明，腹腔局部炎症反应和血管再生均可影响腹膜溶质转运能力〔4,5〕，提示可从腹腔炎症反应和血管新生的角度探讨影响腹膜溶质转运能力的因素。肿瘤坏死因子(TNF)-α为促炎细胞因子，具有广泛促进和调节炎性反应的作用〔6〕。血管内皮生长因子(VEGF)是一种分泌性糖蛋白，可促进血管内皮新生并加速血管新生，其水平升高可影响血管内皮通透性〔7〕。本研究通过检测腹膜透析液中的VEGF及TNF-α水平并计算两者呈现率(AR)，分析两者水平对腹膜溶质转运功能改变的影响。

1资料与方法

1.1一般资料收集本院2009~2012年收治的154例稳定持续非卧床腹膜透析(CAPD)患者的临床资料，其中男88例，女66例，年龄35~72岁，平均(58.8±14.6)岁。纳入标准：(1)于本院接受规律透析3个月以上；(2)近3个月内未使用抗生素；(3)近3个月内未发生腹膜炎及导管相关性感染；(4)1年内未使用免疫抑制剂或激素；(5)有完整随访资料，状态较为稳定；(6)签署知情同意书。排除合并恶性肿瘤、结缔组织病及近期发生心血管事件者。

1.2基线资料调查及随访(1)患者的人口学资料：性别、年龄、身高；(2)患者24 h尿液分析尿量、总Kt/V、腹膜Kt/V、残肾功能；(3)血生化及实验室指标：血清白蛋白、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)。

1.3腹透液VEGF及TNF-α检测于检测前1 d均给予2.5%葡萄糖透析液留腹过夜，次日晨引流并收集腹透液，计算腹透液总量和留腹时间，取10 ml 以3000 r/min高速离心10 min，采用酶联免疫吸附法分别检测腹透液中VEGF和TNF-α水平，操作步骤依据说明书进行，采用美国R&D公司的VEGF、TNF-α试剂盒及芬兰雷博公司MK3型酶标仪。根据公式计算AR〔8〕：VEGF AR(pg/min)=TNF-α(pg/ml)×腹透液总量(ml)/留腹时间(min)；TNF-α AR(pg/min)= TNF(pg/ml)×腹透液总量(ml)/留腹时间(min)。

1.4溶质转运功能评估采用肌酐溶质转运面积系数(MTACc)评价其腹膜溶质转运功能，根据简化的Garred公式〔8〕：MTACc(ml/min)=(Vd/t)ln{Vi〔P〕}/{Vd〔P-D4 h〕}，其中Vd代表4 h腹透液量，Vi代表初始注入量，P代表血浆溶质浓度，D4 h代表4 h腹透液溶质浓度。分析基线及12个月后的MTACc水平及变化程度(ΔTACcr)，并根据ΔTACcr的均数将总体分为腹膜溶质转运功能稳定组(ΔTACcr<均数)和升高组(ΔTACcr≥均数)。

1.5评价指标分析总体、腹膜溶质转运功能稳定组和升高组的VEGF AR和TNF-α AR及相关性，根据四分位数间距将VEGF AR和TNF-α AR分为4个亚组，比较各亚组的资料。

1.6统计学方法采用SPSS16.0软件行Person相关分析法、单因素分析、SNK法和Logistic回归分析。

2结果

2.1腹膜溶质转运功情况全组的基线MTACc为(6.24±0.85)ml/min，低于12个月后的(7.28±0.92)ml/min(P<0.05)；ΔTACcr为(0.87±0.26)ml/min，以均数为界值，85例<0.87 ml/min(稳定组)和69例≥0.87 ml/min(升高组)，ΔTACcr水平与VEGF AR及TNF-α AR均呈正相关(r=0.421、0.554，均P<0.05)。两组的腹膜Kt/V、残肾功能、尿量、VEGF AR及TNF-α AR均有统计学差异(P<0.05)，见表1。

表1　总体及不同腹膜溶质转运功能的基线资料±s)

与总体比较：1)P<0.05；与稳定组比较：2)P<0.05

2.2VEGF AR不同亚组的基线资料比较VEGF AR不同亚组的年龄、性别、透析龄、体质指数、总Kt/V、血清白蛋白、TC、TG、HDL及LDL均无统计学差异(P>0.05)。腹膜Kt/V、TNF-α AR及ΔTACcr随VEGF AR水平升高而明显增加，残肾功能、尿量随VEGF AR水平升高而明显降低(P<0.05)。见表2。

表2　VEGF AR不同亚组的基线资料情况

与≤56.47 pg/min比较：1)P<0.05；与56.48~75.23 pg/min比较：2)P<0.05；与75.24~98.17 pg/min比较：3)P<0.05

2.3TNF-α AR不同亚组的基线资料比较TNF-α AR不同亚组的年龄、性别、透析龄、体质指数、总Kt/V、血清白蛋白、TC、TG、HDL及LDL均无统计学差异(P>0.05)。腹膜Kt/V、VEGF AR及ΔTACcr随TNF-α AR水平升高而明显增加，残肾功能、尿量随TNF-α AR水平升高而明显降低(P<0.05)。见表3。

2.4影响腹膜溶质转运功能的单因素分析单因素分析表明腹膜溶质转运功能稳定和升高组年龄、性别、透析龄及总Kt/V无统计学差异(P>0.05)，而在腹膜Kt/V、残肾功能、尿量、VEGF AR及TNF-α AR方面有统计学差异(P<0.05)，见表4。

2.5影响腹膜溶质转运功能的多因素分析影响腹膜溶质转运功能的因素有腹膜Kt/V、残肾功能、尿量、VEGF AR及TNF-α AR，见表5。

表3　TNF-α AR不同亚组的基线资料情况

与≤22.57 pg/ml比较：1)P<0.05；与22.58~36.91 pg/min比较：2)P<0.05；与36.92~47.55 pg/min比较：3)P<0.05

表4　影响腹膜溶质转运功能的单因素分析

表5　影响腹膜溶质转运功能的多因素Logistic分析

3讨论

本研究发现局部炎症反应及血管新生情况均与腹膜透析患者的远期腹膜溶质转运功能改变密切相关，提示随着VEGF及TNF-α水平增加，腹膜透析患者的腹膜溶质转运功能增强，进一步分析发现透出液VEGF及TNF-α水平均为影响腹膜溶质转运功能的独立因素。

随着腹膜透析时间的延长，腹膜功能及结构改变会发生一系列变化，如局部炎症反应、血管新生与病变和间皮下纤维化，影响了腹膜透析效果〔2〕。腹膜溶质转运功能增强可加快腹腔中葡萄糖重吸收过程，而继发的渗透梯度丢失导致了腹膜的超滤能力下降〔9〕。研究指出，腹膜通透性升高为影响腹膜透析效果的独立因素〔10〕，故提示关注腹膜溶质转运能力对提供腹膜透析效果意义重大。本研究提示随透析时间延长，CAPD患者的腹膜溶质转运功能增强，与相关报道一致〔5〕。进一步对ΔTACcr分层发现，VEGF AR及TNF-α AR参与腹膜溶质转运功能增强过程，表明局部炎症反应及血管新生情况可能参与了腹膜溶质转运功能增强。

VEGF是一种分泌性糖蛋白，可促进血管内皮新生并加速血管新生，其水平升高可影响血管内皮通透性，促进腹膜溶质转运能力的升高〔6〕。众多细胞因子参与或调节了血管新生过程，但VEGF通路是公认的主要途径，VEGF水平升高可直接导致内皮细胞新生血管化。作为腹膜透析的主要病理改变，腹膜新生血管化可导致腹膜超滤衰竭，腹腔液中的高糖高渗环境可促进VEGF释放，故检测腹透液中的VEGF水平可间接反映腹膜损伤程度〔9〕，以上提示VEGF调节血管新生可能是影响稳定持续CAPD患者腹膜溶质转运功能的途径。

TNF-α为促炎细胞因子，可广泛促进和调节炎性反应，是介导炎症反应的主要因子之一。研究表明腹膜透析液中可检出炎性因子，是腹腔局部炎症反应的重要标志〔4，7〕。故鉴于局部炎症反应与腹膜溶质转运功能密切相关，本研究检测了腹透液中的TNF-α水平。炎症反应可在一定程度上刺激血管内皮细胞释放VEGF，导致其水平升高〔10〕，如在大鼠腹腔内诱发不同程度的炎症反应可上调VEGF水平〔11〕。本研究亦发现VEGF AR随TNF-α AR水平升高而明显增加，提示炎症反应与血管增生在腹膜溶质转运功能变化中均可能发挥作用。

本研究发现残肾功能与△TACcr有关，同时与VEGF AR和TNF-α AR均有关，提示残肾功能与腹膜溶质转运功能变化有关。残肾功能有助于腹膜透析患者清除水分、小分子及大分子溶质，不仅维持机体水盐平衡，而且具有调节内分泌和代谢的功能〔12〕，而残肾功能下降可影响对炎症因子等小分子物质的清除作用，因此加重了腹腔的局部炎症反应〔13〕，促使腹膜溶质转运功能升高。Pérez Fontan等〔14〕的研究显示残肾功能是腹膜炎发生率和腹膜炎死亡率升高的独立危险因素，残肾功能降低可增加腹膜炎的发生风险。王鑫等〔15〕发现残肾功能可影响腹膜透析患者的透析效能，而保护残肾功能有助于降低腹膜透析患者的病死率。残肾功能降低可能会间接使腹膜溶质转运功能升高，继而可加快腹腔葡萄糖的吸收，导致渗透梯度丢失加快，最终影响了腹膜的超滤功能〔16〕，故应加强腹膜透析患者残肾功能的保护。

综上所述，腹腔局部炎症反应及血管新生情况可影响腹膜溶质转运功能，腹膜透析液中的VEGF及TNF-α水平是预测腹膜溶质转运功能改变的风险因素，为预防腹膜透析超滤功能降低提供依据。

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〔2015-04-17修回〕

(编辑徐杰)

基金项目：浙江省自然科学基金资助项目(Y13H050021)

〔中图分类号〕R459.5

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)03-0696-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.083