冠心病患者血清活化T细胞趋化因子水平变化及与髓过氧化物酶、脂蛋白磷脂酶A2水平和全球急性冠状动脉事件注册评分的相关性

李　琳　李　芳　肖　婷　李　妍　曾　欧　褚　春　刘厂辉　吴　洁　文格波　杨　军

(南华大学附属第一医院，湖南　衡阳　421001)



冠心病患者血清活化T细胞趋化因子水平变化及与髓过氧化物酶、脂蛋白磷脂酶A2水平和全球急性冠状动脉事件注册评分的相关性

李琳李芳肖婷李妍曾欧褚春1刘厂辉吴洁文格波杨军

(南华大学附属第一医院，湖南衡阳421001)

〔摘要〕目的探讨不同类型冠心病(CAD)患者外周血活化T细胞趋化因子(RANTES)水平的变化及与髓过氧化物酶(MPO)、脂蛋白磷脂酶(Lp-PL)A2和全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)评分的相关性。方法选择行冠状动脉造影术的住院患者 150例，其中稳定型心绞痛(SAP)组59 例，无症状心肌缺血(SMI)组28例，急性冠脉综合征(ACS)组63例，采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)测定血清RANTES、MPO和Lp-PLA2水平，并计算患者GRACE评分，分析RANTES与MPO和Lp-PLA2水平及GRACE危险分层的关系。结果ACS组外周血RANTES、MPO和Lp-PLA2水平均明显高于SMI组和SAP组(P<0.05)，SAP组外周血RANTES、MPO和Lp-PLA2水平与SMI组比较均无统计学差异(P>0.05)。RANTES与MPO及 Lp-PLA2均呈正相关(r=0.743，P=0.000；r=0.640，P=0.000)；MPO与Lp-PLA2也呈正相关(r=0.606，P=0.000)；而RANTES、MPO和Lp-PLA2与GRACE评分均无明显相关性。结论联合检测外周血RANTES、MPO和Lp-PLA2水平或联合GRACE评分对CAD的诊断和分层有一定价值。

〔关键词〕冠心病；活化T细胞趋化因子；髓过氧化物酶；脂蛋白磷脂酶A2；全球急性冠状动脉事件注册评分

1南华大学附属第二医院

第一作者：李琳(1990-)，女，在读硕士，主要从事冠心病、糖尿病心肌病的研究。

不同危险分层的冠心病(CAD)临床预后和干预策略差别很大，目前虽然可根据全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)评分和其他危险分层的评分工具对CAD和急性冠脉综合征(ACS)的临床预后进行初步判断，但由于其评分依据主要是根据冠脉血流动力学改变导致的临床后果，故在预警时效性和判断准确性上仍有不足。炎性反应在ACS不稳定斑块的形成、破裂以及血栓形成过程中都起着举足轻重的作用〔1〕，炎症反应中趋化因子发挥着关键作用。活化T细胞趋化因子(RANTES)即CCL5，是趋化因子的一员，参与免疫调节及炎症过程。体内多种细胞如血小板、内皮细胞等均可产生CCL5〔2〕。有研究显示RANTES可趋化炎性细胞进入内皮下促进动脉粥样硬化斑块的形成和破裂，同时也发现RANTES与CAD的危险分层及预后相关。本文拟探讨髓过氧化物酶(MPO)和脂蛋白磷脂酶(Lp-PL)A2水平等多种血清学指标对CAD诊治的临床意义及其与CAD GRACE评分的相关性。

1资料与方法

1.1研究对象连续入选2014年1月至2015年1月在我院心血管内科住院的CAD患者共150例。临床诊断均符合中华医学会心血管病学分会和中华心血管杂志编辑委员会制定的诊断标准和《急性心肌梗死诊断和治疗指南 》的CAD分类诊断标准：所有患者均有心前区疼痛，结合患者病史，心电图及心肌酶学检查结果分别诊断为无症状心肌缺血(SMI)、稳定型心绞痛(SAP)、ACS组。SMI组28例，男13 例，女15 例，平均年龄(62±9)岁；SAP组59 例，其中男34例，女25例，年龄(62±10)岁；ACS组63例(不稳定心绞痛33例，急性心肌梗死30例)，男40 例，女23例，平均年龄(62±10)岁。三组患者平均年龄、 身高、 体重指数、 收缩压、 舒张压、 血脂、 白细胞、 尿酸、 肌酐等相关危险因素均无统计学意义(P>0.05)。见表1。排除有下列情况之一者：严重肝、 肾功能障碍、 慢性炎症性疾病、 严重凝血机制异常、 恶性肿瘤、 近期有其他活动性出血病史(如消化性溃疡等)、 碘过敏实验阳性、 酮症酸中毒等糖尿病急性并发症、其他器质性心脏病(如心肌炎或心力衰竭等)、 近期重大外伤、 自身免疫性疾病、急慢性感染性疾病，严重的全身其他系统疾病，肿瘤、妊娠和哺乳期妇女等。记录受试者年龄、 体重、 收缩压、 舒张压、 血脂等临床基本资料。

表1　3组患者基本临床资料对比±s)

1.2冠脉造影检查采用标准Judkin法，由经验丰富的2位及以上心内科介入医生完成。每一血管至少3个以上的多体位投照。以直径法评测冠脉病变狭窄程度，以最严重处直径狭窄的比例表示狭窄直径，病变管腔狭窄≥50%为阳性标准。

1.3检测方法

1.3.1标本处理所有患者均在入院行冠脉造影术后取动脉血约5 ml，2 h 内离心(3 000 r/min，10 min)取得血清，分离上层血清置于-70℃ 冰箱中保存待用。由专业技术人员质控检验。

1.3.2血清RANTES、MPO和Lp-PLA2水平的检测采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测各组病人血清RANTES、MPO和Lp-PLA2水平，试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供，品牌为CUSABIO，货号分别为CSB-EL004800HU、CSB-EL014757HU、CSB-EL018105HU。

1.4GRACE评分内容包括年龄、心率、收缩压、肌酐，Killip分级、是否有已知心脏事件、心肌酶标志物、ST段变化，对患者入院后的临床资料进行评分，最后将各积分相加，所有患者均在24 h内完善GRACE评分。理论分值范围2~383分。

2结果

2.1各组RANTES、MPO和Lp-PLA2水平比较ACS组外周血RANTES、MPO和Lp-PLA2水平均明显高于SMI组和SAP组(P<0.05)，SAP组外周血RANTES、MPO 和Lp-PLA2水平与SMI组比较均无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2　各组血清RANTES、MPO和Lp-PLA2水平比较

与SMI组及SAP组比较：1)P<0.05

2.2RANTES水平与MPO及Lp-PLA2水平的相关性分析双变量Pearson 直线相关分析结果显示：RANTES与MPO及Lp-PLA2均呈正相关(r=0.743，P=0.000；r=0.640，P=0.000)，MPO与Lp-PLA2也呈正相关(r=0.606，P=0.000)。

2.3RANTES、MPO和Lp-PLA2与GRACE评分均无相关性双变量Pearson 直线相关分析结果显示：血清RANTES、MPO、Lp-PLA2与GRACE评分均无相关性(r=0.092，P=0.223；r=-0.061，P=0.420；r=-0.070，P=0.353)

3讨论

目前GRACE评分被认为是最有效的预测ACS患者危险分层及预后的评分体系之一。但GRACE评分在ACS危险分层中仍有其不足：(1)虽然GRACE评分与患者预后密切相关，但由于其评分依据主要依赖于临床情况，故对病情的预警作用有所延迟；(2)GRACE评分依据的血清学指标仅有心肌酶学，故对心肌梗死之外的ACS预测作用有所不足。如何更有效地更早期地预测ACS的临床风险仍是CAD研究的热点。在ACS不稳定斑块的形成、破裂以及血栓形成过程中，炎症反应都起着举足轻重的作用〔1~3〕。RANTES是一种由激活的T淋巴细胞、巨噬细胞和血小板分泌的趋化性细胞因子CC亚族成员CCL5〔4〕，通过CCR1诱导白细胞趋化，通过CCR5介导白细胞的迁移，二者共同作用将导致单核/巨噬细胞穿过内皮，促进炎症反应及细胞炎性因子的表达，促进动脉粥样硬化形成。研究显示，RANTES是一种独立预测斑块易损性的危险因素，与CAD危险程度呈正相关，提示RANTES与急性心血管事件及斑块易损性关系密切〔5〕。也有研究发现兔动脉粥样硬化易损斑块中RANTES水平明显升高〔6〕，而高水平的RANTES预示着高风险的斑块破裂事件〔7〕。本研究结果显示ACS患者血清RANTES水平明显升高。

MPO是一种存在于中性粒细胞和巨噬细胞中的促炎症酶，参与冠脉局部炎症和粥样硬化斑块失稳定的调控〔4，8〕。有学者发现MPO存在于动脉粥样硬化斑块中，可导致斑块不稳定和破裂，并与再狭窄有关〔9〕。Lp-PLA2也是一个与炎症相关的血清学标志物，可由多种炎症细胞包括巨噬细胞、T淋巴细胞、单核细胞等合成和释放〔10〕；并且能促使粥样斑块失稳定，与CAD急性心脏事件发生密切相关〔11〕。同时，美国临床内分泌医师协会(AACE)支持把Lp-PLA2作为血管特异性炎症的风险因子〔12〕。本研究结果显示，RANTES、MPO、Lp-PLA2水平与ACS的发生发展密切相关，可考虑作为CAD危险分层的有效血清学指标。

本研究还发现血清RANTES、MPO及Lp-PLA2水平与患者的GRACE评分并未显示明显相关性。究其原因，一方面可能与本文中观察病例数目相对较少有关；另一方面也可能与RANTES、MPO、Lp-PLA2等血清炎症指标与GRACE评分反映的是ACS不同阶段和不同层面的变化有关，也提示GRACE评分的依据主要与不稳定性斑块破裂后导致的临床后果有关，而在评估ACS早期变化即斑块稳定性改变仍有所局限。

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9杨元明，陈弹.血清MMP9，MPO，CD40L及CRP对支架再狭窄及ACS患者预后及心功能预测价值〔J〕.华南国防医学杂志，2014;28(4)：326-8.

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12Jellinger PS，Smith DA，Mehta AE，etal.American Association of Clinical Endocrinologists′ Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis：executive summary〔J〕.Endocr Pract，2012；18(2)：269-93.

〔2015-05-26修回〕

(编辑袁左鸣)

Correlation between the serum levels of RANTES with MPO，Lp-PLA2 and GRACE risk score in patients with coronary heart disease

LI Lin,LI Fang,XIAO Ting,etal.

The First Affiliated Hospital of South China University，Hengyang 421001,Hunan, China

【Abstract】ObjectiveTo explore the difference of peripheral serum RANTES levels in different subtype of coronary heart disease(CHD), the correlation between the serum levels of RANTES with MPO, Lp-PLA2 and GRACE risk score in patients with CHD.Methods150 patients were divided into 3 groups undergoing the coronary angiography, stable angina pectoris (SAP) group(n=59),stable myocardial infarction (SMI) group(n=28), acute coronary syndrome(ACS) group (n=63),the serum levels of RANTES, MPO and Lp-PLA2 were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA),the patients in research group were given a mark with GRACE risk score, the correlation in level of RANTES in serum with MPO, Lp-PLA2 and GRACE risk score were analyzed.ResultsThe serum levels of RANTES, MPO and Lp-PLA2 in AMI group were significantly higher than those of SAP groups and SMI group (P<0.05). The serum levels of RANTES, MPO and Lp-PLA2 in SAP group and SMI group had no significant difference(P>0.05). RANTES was positively correlated to MPO(r=0.743,P=0.000) and Lp-PLA2 level(r=0.640,P=0.000);MPO was positively correlated to Lp-PLA2 level(r=0.606,P=0.000);RANTES, MPO, Lp-PLA2 did not show significantly correlation with GRACE risk score (r=0.092，P=0.223;r=-0.061，P=0.420;r=-0.070，P=0.353).ConclusionsIt might have a certain value in the diagnosis and stratification of CHD by combinating detected the serum levels of RANTES, MPO, Lp-PLA2 or with the global registry of acute coronary events risk score.

【Key words】Coronary heart disease; Regulated on activation; Normal T-cell expressed and secreted ;Myeloperoxidase;Lipoprotein-associated phospholipase A2; Global registry of acute coronary events risk score

通讯作者：杨军(1974-)，男，硕士生导师，教授，主任医师，主要从事冠心病、糖尿病心肌病的研究。

基金项目：国家自然科学基金(No.81270181，No.81202830)

〔中图分类号〕R446.11

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)03-0585-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.031