肠道病毒71型致神经源性肺水肿机制研究进展

钟　涛(综述)，郑伟华，李　雄(审校)

(桂林医学院附属医院儿科，广西 桂林 541001)



肠道病毒71型致神经源性肺水肿机制研究进展

钟涛△(综述)，郑伟华，李雄※(审校)

(桂林医学院附属医院儿科，广西 桂林 541001)

摘要：肠道病毒71型(EV71)是有高度嗜神经性的正链RNA病毒，属于小RNA病毒科肠道病毒属，近几十年来，EV71在中国大陆、中国台湾、马来西亚等亚太地区流行。EV71主要引起青少年手足口病和疱疹性咽峡炎，也可引起脑干脑炎等严重并发症，其中神经源性肺水肿(NPE)是最严重的并发症及主要死亡原因之一。EV71感染引起NPE的确切发病机制仍不清楚。该文从儿茶酚胺分泌异常、细胞因子异常、免疫紊乱、呼吸肌麻痹、年龄及基因等方面对EV71感染并发NPE的机制进行阐述。

关键词：神经源性肺水肿；肠道病毒71型；手足口病

肠道病毒71型(enterovirus 71, EV71)主要引起手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)及疱疹性咽峡炎，属于小RNA病毒科肠道病毒属[1]。HFMD的主要临床表现为手、足、口腔等部位的疱疹,少数重症患儿可出现无菌性脑膜炎、急性肺水肿等严重并发症，其中神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)是HFMD最严重的并发症及主要死亡原因之一。NPE是指无呼吸、循环系统疾病情况下，由中枢神经系统损伤导致的急性肺水肿。NPE的临床特征为进行性低氧血症和急性呼吸困难[2]。EV71所致急性肺水肿确切发病机制尚不清楚，现将其发病机制的研究进展综述如下。

1EV71的流行病学

HFMD是一种全球性的传染病，自1969年首次从美国加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便中分离到EV71以来，全世界有三次大的流行：①1975年保加利亚大流行，44例死亡[3]；②1997年马来西亚EV71流行，40例患儿死亡[4]；③1998年我国台湾地区EV71大暴发，造成78例患儿死亡，死亡患儿中有83%是由中枢神经系统感染导致的肺水肿和(或)出血造成的[5]。2007年以来，HFMD在我国广西、安徽等地区广泛流行，重症病例主要死因为脑干脑炎并发肺水肿、肺出血等[6]。

2EV71与NPE

自从1995年在美国康涅狄格州发现1例3岁女童死于EV71感染并发的NPE以来，世界各地均有HFMD并发NPE的相关报道[7]。目前普遍认为EV71感染所致肺水肿为神经源性，依据主要有以下两点[8]。①在对EV71感染死亡者的尸体病理检查中发现病毒感染以及炎症主要损伤延髓和脑干；②死亡患儿的心、肺只有轻微病理改变，病毒学检查未见病毒。

3发病机制

3.1儿茶酚胺大量释放与NPE研究发现，在EV71感染并发肺水肿的患儿的血清中可测出明显高于正常水平的儿茶酚胺类物质[9]。造成儿茶酚胺大量释放的原因与EV71直接侵犯脑干下部的血管舒缩中枢和呼吸中枢，累及脑干网状结构、脊髓灰质和延髓孤束核[10]有关。儿茶酚胺引起肺水肿的机制可能为：①使小动脉收缩，大量血液进入肺循环，肺静脉压增高，同时血流冲击造成血管内皮损伤，液体甚至红细胞漏出，形成肺水肿、肺出血[11]。②儿茶酚胺作用于心脏使心肌收缩力增强，导致体循环血量增加；同时大量儿茶酚胺产生心肌损害，最终形成左侧心力衰竭，加重肺水肿[12]。③儿茶酚胺可激活一氧化氮合酶, 一氧化氮可增加氧自由基，使肺的毛细血管通透性增加，进一步加重肺水肿[13]。

3.2细胞因子儿茶酚胺的大量释放从内分泌的角度阐述了EV71感染并发肺水肿的机制，但临床上有部分肺水肿患儿并没有伴发脑干脑炎，说明EV71感染并发肺水肿是多因素综合作用的结果。陈真真等[14]在动物实验中发现EV71感染的老鼠血清中白细胞介素(interleukin,IL)6及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平明显升高。同时在EV71患儿的细胞因子检测中发现，IL-1β、IL-6和(或)TNF-α在HFMD并发神经性肺水肿患儿的血清中表达水平增高[15]。研究显示，外源性添加细胞因子IL-6、IL-13和干扰素γ(interferon γ，IFN-γ)可诱导模型小鼠产生中等程度的肺水肿[16]，这一结果说明在肺水肿的发病过程中细胞因子起了重要作用。也有学者认为，IL-1、IL-6、IL-10、IL-13、TNF-α及IFN-γ等细胞因子的亢进是由病毒感染后触发“瀑布”反应而引起全身炎症反应，进而形成肺水肿[17]。这些均表明细胞因子在EV71肺水肿的发病机制中起重要作用。

3.3免疫调节失常在对伴发肺水肿的EV71感染患儿血液检查中，发现外周血中CD4+T细胞、CD8+T细胞和自然杀伤细胞明显减少[18]。造成这一结果的原因可能为病毒感染激活Fas/FasL凋亡途径，诱导CD4+T细胞及CD8+T细胞等免疫细胞凋亡[19]。大量的免疫细胞凋亡后，使机体对体内病毒的清除能力下降，病情加重。由此可见，细胞免疫的异常是引起重症HFMD的主要机制之一。

3.4呼吸肌麻痹与NPE研究发现EV71可侵犯脑干呼吸中枢，造成神经性呼吸肌麻痹[10]，同时国家卫生和计划生育委员会(原卫生部)2011年专家共识[20]中着重强调，神经系统受累患儿应尽早使用呼吸机，以减少肺部渗出、阻止肺水肿及肺出血发展、改善通气和提高血氧饱和度。因此，呼吸麻痹也是引起EV71并发NPE的发病机制之一。呼吸肌麻痹后，肺组织失去神经的调节，其代偿功能也丧失，因此在心功能正常的情况下可导致肺淤血及肺水肿。

3.5年龄及基因临床统计表明，重症HFMD的发病年龄大都在3岁以下[21]，这可能与儿童免疫力低下有关。 Li等[22]分析发现，EV71感染并发肺水肿患儿发病的平均年龄为(11.9±14.7)个月，比普通HFMD的平均年龄(35.8±26.4)个月明显要小。同时研究发现，EV71感染并发肺水肿发病率最高的年龄段为6~12个月，这可能与其母源性免疫保护耗竭有关[23]。

流行病学分析显示，重症HFMD主要集中在中国台湾、新加坡以及中国大陆等亚太地区，可能基因在重症HFMD的发展过程中起重要作用。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)在免疫反应中起关键作用，在亚太人群中特殊的HLA表达可使机体产生不恰当的免疫反应。Chang等[24]通过检测HFMD患儿和正常儿童的基因发现,HLA-A33基因与病毒的易患性显著相关，而HLA-A2基因与肺水肿及心肺功能衰竭有明显相关。因此，HLA是亚太地区EV71伴发肺水肿的发病机制之一。

4小结

总之，EV71伴发肺水肿的确切机制仍然不是很明确，其可能是内分泌紊乱、免疫调节异常、年龄及基因等共同作用的结果。目前认为，脑干、延髓损伤引起的儿茶酚胺“瀑布流”可能为NPE的始动和中心机制，细胞因子的大量释放及免疫调节的异常可能为NPE发展过程中的重要因素，年龄及基因为相对易患因素。为了进一步研究EV71感染引起肺水肿的发病机制，应在现有动物模型的基础上尽快制作出与人体肺水肿特征相一致的动物模型。同时加快在阻断儿茶酚胺释放、注入外源性细胞因子、阻断相关凋亡信号通路方面的研究，以便能及时对患儿进行救治。在相关研究结果未应用于临床前，应根据HFMD的不同阶段、心肺功能的情况、中枢神经系统症状，对患儿进行及时有效的救治。

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Research Progress in the Pathogenesis of Enterovirus 71 Induced Neurogenic Pulmonary Edema

ZHONGTao,ZHENGWei-hua,LIXiong.

(DepartmentofPediatrics，AffiliatedHospitalofGuilinMedicalUniversity，Guilin541001，China)

Abstract:Enterovirus 71(EV71),a-highly-neurotropic,positive- sense single-stranded RNA virus, belongs to the Enterovirus genus of Picornaviridae family.In recent decades,EV71 spreads mainly in mainland China,Taiwan,Malaysia and other Asia-pacific regions.EV71 infections mainly cause hand, foot, and mouth disease and herpangina in young children，though it may also cause brain stem encephalitis,and circulation problems,among which neurogenic pulmonary edema(NPE) is one of the most serious complications and main causes of death.How EV71 infection causes NPE and its exact pathogenesis is still unclear.Here is make an elaboration focusing on the pathogenesis of EV71 infection combined with NPE from the aspects of abnormal secretion of catecholamine, cytokine abnormalities, immune disorder,respiratory myoparalysis, age, and gene etc.

Key words:Neurogenic pulmonary edema；Enterovirus 71; Hand-foot-mouth disease

收稿日期：2014-06-13修回日期：2014-09-04编辑：楼立理

基金项目：广西医疗卫生重点科研课题(重2012008)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.010

中图分类号：R729

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1178-03