结外NK/T细胞淋巴瘤相关性噬血细胞综合征的研究进展

杨小芸，李　蓉(综述)，沈丽达(审校)

(昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤研究所肿瘤化疗研究中心 云南省肿瘤医院内一科，昆明 650118)



结外NK/T细胞淋巴瘤相关性噬血细胞综合征的研究进展

杨小芸△，李蓉△(综述)，沈丽达※(审校)

(昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤研究所肿瘤化疗研究中心 云南省肿瘤医院内一科，昆明 650118)

摘要：噬血细胞综合征(HPS)不是一种独立的疾病，而是一组临床综合征，临床特征是持续性发热、肝脾大、血细胞减少及在骨髓、肝脾和淋巴结的组织细胞噬血现象。HPS分为原发性和继发性两种类型。恶性肿瘤特别是恶性淋巴瘤是引起成人继发性HPS的主要原因。结外NK/T细胞淋巴瘤相关性HPS(NK/T-LAHS)临床上少见且致死率高，其临床表现不典型，早期诊断困难，治疗效果差，预后不佳，值得临床医师重视。

关键词：噬血细胞综合征；结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型；诊断；治疗；预后

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)、噬血细胞性网状细胞增生症，在临床上少见且致死率高。HPS最早于1952年由苏格兰儿科医师所描述[1]，后于1979年，Risdall等[2]明确报道，并与恶性组织细胞增生症相区别。HPS分为原发性和继发性两大类型，引起继发性HPS最常见的基础疾病是恶性肿瘤和病毒感染，恶性肿瘤尤其是淋巴瘤是成人继发性HPS的主要原因[3]，而病毒感染中EB病毒常与儿童青少年继发性HPS有关[4]。文献报道，淋巴瘤相关性HPS(lymphoma-associated HPS，LAHS)占继发性HPS的31.9%~37.8%，以T细胞或自然杀伤(natural killer，NK)细胞/T细胞淋巴瘤最多见，占LAHS的43.8%~69.6%[5-6]。现就结外NK/T细胞LAHS(NK/T-LAHS)的研究进展予以综述。

1发病情况

结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型(extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type，ENKTL)是来源于成熟的NK细胞及T细胞的非霍奇金淋巴瘤的一种亚型。在我国，ENKTL占所有淋巴瘤的6.02%[7]，占非霍奇金淋巴瘤的9.8%，占外周T细胞及NK/T细胞淋巴瘤的近30%[8]；在北美、欧洲和亚洲ENKTL分别占外周T细胞及NK/T细胞淋巴瘤的5.1%、4.3%和22.4%[9]。LAHS发病主要以亚洲地区为主，Sano等[10]对日本1239例非霍奇金淋巴瘤患者进行回顾性分析，其中ENKTL有19例，结果显示，LAHS的累积发病率为2.8%(35/1239)，NK/T-LAHS的累积发病率为15.8%(3/19)。国内一项单中心研究对113例侵袭性T细胞淋巴瘤患者进行统计分析，其中ENKTL有16例，NK/T-LAHS的累积发病率为12.5%(2/16)[11]。国内另一项回顾性分析对146例ENKTL患者进行统计，显示NK/T-LAHS的累积发病率为15.8%(23/146)[12]。瑞典一项单中心回顾性研究纳入887例血液系统恶性肿瘤成年患者，总共有8例并发HPS，累积发病率为0.9%(8/887)[13]。

2临床特点及早期诊断指标

2.1临床特点LAHS患者的临床表现不典型，文献报道有52.2%~73.3%的患者以持续发热、肝脾大、2~3系外周血细胞降低为首发表现，在疾病初期掩盖潜在的恶性淋巴瘤，使淋巴瘤临床表现不典型；26.7%~47.8%的患者在淋巴瘤的进展或治疗过程中发生LAHS，病情进展或化疗药物可能掩盖LAHS的临床表现而延误诊治[12,14]。NK/T-LAHS是与高水平细胞因子有关的多器官超炎症反应。淋巴瘤可导致巨噬细胞、组织细胞、CD8+T细胞过度活化增殖，产生大量干扰素γ，吞噬功能增强，产生高水平白细胞介素(interleukin,IL)12和其他大量促炎性因子(如肿瘤坏死因子α、IL-1、IL-6、IL-10、IL-18、可溶性IL-2受体及趋化因子等)，形成“细胞因子风暴”[15]。高水平IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子α可导致持续发热；高水平肿瘤坏死因子α、干扰素γ、铁蛋白重亚基抑制造血活性以及血细胞被吞噬可造成血细胞减少；高水平肿瘤坏死因子α、干扰素γ抑制脂蛋白酯酶活性可造成高三酰甘油血症[16]。活化的巨噬细胞分泌铁蛋白和纤溶酶原激活物，导致纤溶亢进，铁蛋白是预测全身炎症反应最重要的生物标志物之一，高铁蛋白血症可间接提示细胞因子活性升高，且铁蛋白作为一种促炎介质，在肝脏激活铁独立的信号级联反应，通过肝星状细胞核因子κB信号通路调节促炎作用，这种激活可导致LAHS患者的多器官损害[17]。高浓度可溶性IL-2受体(sIL-2r/sCD25)可减弱IL-2对靶细胞的作用，其水平高低反映体内炎症反应的严重程度，两者呈正相关，且sCD25水平升高常伴NK细胞活性降低[18]。

2.2早期诊断指标NK/T-LAHS的诊断需同时满足ENKTL的病理诊断标准和HPS的诊断标准。目前，国内外广泛采用国际组织细胞协会制订的“HLH-2004诊断标准”，满足以下2条中任意1条即可确诊：第一，发现HPS相关的分子遗传异常；第二，满足下列诊断标准8条中的5条：①发热；②脾大；③血细胞减少(外周血细胞2系或3系)：血红蛋白<90 g/L(新生儿<100 g/L)、血小板<100×109/L、中性粒细胞计数<1.0×109/L；④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症：三酰甘油(空腹)≥3.0 mmol/L、纤维蛋白原≤1.5 g/L；⑤骨髓检查/活检或脾、淋巴结、皮肤穿刺/活检发现噬血细胞，无恶性疾病证据(骨髓中未发现噬血现象并不能排除HPS，必要时可定期监测复查)；⑥NK细胞活性降低或完全缺失；⑦血清铁蛋白≥500 μg/L(血清铁蛋白≥10 000 μg/L对于HPS的诊断灵敏度及特异度均在90%以上)；⑧可溶性IL-2受体≥2400 U/mL[19]。值得注意的是，虽然骨髓检查对诊断LAHS非常重要，但在LAHS发病初期，骨髓噬血现象并不明显，或者仅见少量噬血细胞，此时多为增生活跃或明显活跃，有反应性组织细胞增多；而当出现外周血细胞2系至3系降低时，骨髓增生明显受抑制，可出现较多噬血细胞，以吞噬红细胞、血小板为主[20]。文献报道，对23例NK/T-LAHS患者的回顾性分析发现，仅39.1%的患者骨髓中有噬血细胞[12]，提示骨髓噬血现象并不是NK/T-LAHS早期诊断的敏感指标。

LAHS早期诊断困难，目前尚未发现可用于LAHS早期诊断的较可靠的指标。最近，日本的一项研究发现，趋化因子干扰素诱导蛋白10(interferon-inducible protein-10，IP-10/CXCL10)和γ干扰素诱导单核因子(monokine induced by interferon gamma，MIG/CXCL9)可用于帮助早期诊断LAHS；该研究通过微量样本多指标流式蛋白定量技术来筛选比较LAHS及non-LAHS患者血清中的细胞因子，发现在LAHS病程初期，IP-10和MIG的血清学水平较高，通过有效治疗后其血清学水平下降，提示IP-10和MIG可用作LAHS的早期诊断和监测疗效的指标，也可用作鉴别重度及轻中度、B细胞型LAHS及T细胞或NK/T细胞型LAHS，还可作为鉴别LAHS和恶性血液病所致败血症的指标[21]。通过流式蛋白定量技术对IP-10和MIG进行快速检测，可帮助LAHS早期诊断并及时治疗。

3治疗

3.1 HPS的治疗原则HPS治疗的目的在于抑制高细胞因子血症和消除活化、感染的细胞。治疗要点包括：①抑制高细胞因子血症：糖皮质激素(如地塞米松)、静脉注射免疫球蛋白、环孢菌素A、抗细胞因子药物(如英夫利昔单抗[22])；②消除活化的免疫细胞、组织细胞和细胞毒性T淋巴细胞：糖皮质激素、依托泊苷、T细胞抗体(如抗胸腺细胞球蛋白及阿伦珠单抗[23])、抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗[24])；③基础疾病治疗；④支持治疗(中性粒细胞减少、凝血功能异常)：抗真菌药、抗生素、血浆置换；⑤造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)。“HLH-94方案”是国际组织细胞协会开展的第一个HPS治疗的多中心研究，主要方法是初始环节应用地塞米松、依托泊苷诱导治疗，随后维持治疗时加入环孢菌素A，获得完全缓解需进行HSCT，并加强支持治疗，该方案取得显著效果[25]。“HLH-2004方案”目前应用广泛，在“HLH-94方案”基础上将环孢菌素A加入初始治疗环节中，认为环孢菌素A尽早使用能在病程早期阶段抑制细胞因子风暴，并且不增加骨髓抑制，目前该试验仍在进行中。

3.2NK/T-LAHS的治疗争议“HLH-94方案”及“HLH-2004方案”主要是针对原发性HPS所设计，关于NK/T-LAHS的治疗目前尚无定论。有观点认为，LAHS的“细胞因子风暴”是引起多器官功能衰竭的主要原因并威胁患者生命，故LAHS的治疗应先抑制高细胞因子血症，待患者机体状况改善后再考虑对原发病的治疗[11]。有学者报道，对1例LAHS患者先以大剂量甲泼尼龙冲击治疗，待血细胞减少及凝血功能障碍改善后再以E-CHOP方案(依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、醋酸泼尼松)联合化疗取得满意效果[26]。还有学者报道，对3例具有严重高细胞因子血症的LAHS患者予以血浆置换，这3例患者均合并高热、黄疸、肝脾大、严重肝功能损害、全血细胞减少等危险情况，在2~3次血浆置换后给予化疗；结果表明，有1例患者通过6周期CHOP方案(环磷酰胺、表阿霉素、长春新碱、醋酸泼尼松)化疗存活6个月，1例存活3个月，还有1例化疗2周期后出现中枢神经系统受累，认为化疗前血浆置换可以降低风险，提高化疗效果[11]。也有学者认为，LAHS的治疗应同时考虑控制高炎性细胞因子风暴和治疗淋巴瘤[27]，仅适用于控制HPS而不包括对淋巴瘤治疗的方案可能延误患者的病情，导致较高的病死率。NK/T-LAHS的合理治疗方案尚需进一步临床研究探讨。

3.3门冬酰胺酶制剂的应用在近年关于LAHS的报道中，几乎所有NK/T-LAHS病例对化疗的反应均不佳[11,14,24,28-29]，这可能与ENKTL瘤细胞高表达P糖蛋白有关。P糖蛋白是多药耐药基因的产物，对蒽环类和植物碱类药物耐药，使大多数ENKTL患者对CHOP标准化疗方案或者类CHOP方案耐药，从而影响NK/T-LAHS的预后。左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)的作用是水解血清中肿瘤细胞的必需氨基酸门冬酰胺，使肿瘤细胞DNA和蛋白质合成受阻，因此L-ASP不受P糖蛋白的影响，但L-ASP仅作用于需要外源性门冬酰胺酶作为生长因素的肿瘤，淋巴细胞包括NK/T细胞本身缺乏门冬酰胺合成酶，故L-ASP对ENKTL有效；Yong等[30]报道，含有L-ASP的化疗方案用于治疗复发进展期ENKTL显示出较好的临床获益。但L-ASP具有骨髓抑制、肝肾功能损害、凝血功能损害、胰腺损害(血糖升高、急性胰腺炎等)及过敏等不良反应，限制了L-ASP的临床应用。培门冬酶是聚乙二醇包裹的天冬酰胺酶，可诱导肿瘤性NK细胞凋亡，与L-ASP相比具有过敏反应发生率低、半衰期长、给药方便等优点。Han等[14]报道，应用培门冬酶治疗的NK/T-LAHS患者有更长的中位生存期(116 d)，未应用培门冬酶治疗者中位生存期仅为15 d，差异有统计学意义，预示NK/T-LAHS患者应用培门冬酶治疗更能获益。但培门冬酶是否能提高NK/T-LAHS患者的总生存率，还需要更进一步的临床证据。

3.4HSCT的应用HSCT被推荐用于原发性HPS患者、持续性不缓解患者及初始治疗缓解后又复发的患者，在LAHS中的应用仅见于少数病例[13,24,28]。Maruoka等[21]的报道中有3例LAHS进行了异基因HSCT(allogeneic HSCT，allo-HSCT)，2例基础疾病病理类型为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤者达完全缓解，1例基础疾病为弥漫大B细胞淋巴瘤者评估为进展。Han等[28]的报道中有4例LAHS进行了自体外周血干细胞移植，3例达到完全缓解，其基础疾病病理类型分别是侵袭性NK细胞白血病、间变性大细胞淋巴瘤及弥漫性大B细胞淋巴瘤，另外1例ENKTL达到部分缓解。Inoue等[31]报道了对1例34岁男性NK/T-LAHS患者成功治疗的经验，在应用糖皮质激素和VP-16治疗无效后采用SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-ASP、依托泊苷)化疗1周期，达到部分缓解后，于第27日给予局部放疗(60 Gy/30 F)；在血细胞恢复后于第38日再次给予SMILE方案化疗1周期，随后行自体外周血干细胞移植，通过正电子发射断层摄影(positron emission tomography，PET)/CT进行疗效评估达完全缓解，2个月后再次予高剂量化疗(雷莫司汀、卡铂、依托泊苷、美法仑)联合自体外周血干细胞移植，随后2年随访评估仍为完全缓解。HSCT可明显使LAHS患者生存获益。但是目前还没有关于NK/T-LAHS的治疗共识，需要进行前瞻性多中心临床试验来确立NK/T-LAHS的最佳治疗方法。

4预后

NK/T-LAHS的预后差，Ishii等[4]对567例HPS的总生存率进行统计分析显示，B细胞系LAHS(B-LAHS)的3年总生存率(55.1%)和5年总生存率(48.2%)高于T细胞系LAHS(T-LAHS)的3年总生存率(18.4%)和5年总生存率(12.2%)。B-LAHS较T-LAHS的生存优势一方面与部分B-非霍奇金淋巴瘤患者应用利妥昔单抗治疗有关[24]，另一方面可能与NK/T-LAHS早期诊断困难、疾病进展快速以及ENKTL 对标准化疗方案的抵抗有关。Takahashi等[29]对20例NK/T-LAHS的统计分析发现，以HPS为首发表现的患者比在进展期或治疗过程中发生HPS的患者疗效和预后更差，最主要的原因可能是HPS的临床症状掩盖了淋巴瘤的表现，延误了淋巴瘤的诊断，最终延误淋巴瘤的治疗，致使病情进展。在预后因素评价方面，有研究发现，黄疸、肿瘤原发部位、血清乳酸脱氢酶水平升高是影响NK/T-LAHS预后的主要因素，淋巴瘤细胞浸润骨髓是LAHS的高危因素[11-12,24]。Yu等[24]通过对13例B-LAHS和17例T-LAHS的分析认为，黄疸是T-LAHS患者的不良预后因素，而年龄、性别、EB病毒感染情况、血细胞减少、低纤维蛋白原血症、高铁蛋白血症、乳酸脱氢酶>1000 IU/L以及较高的国际预后指数对B-LAHS及T-LAHS患者的预后影响没有显著区别。张燕和洪小南[12]对23例NK/T-LAHS的回顾性分析认为，肿瘤原发部位及血清乳酸脱氢酶水平变化可能是 NK/T-LAHS预后不良的主要因素。Tong等[11]对28例LAHS和85例non-LAHS(113例病例均为T或NK/T细胞淋巴瘤)分析比较发现，LAHS组的骨髓浸润率明显高于non-LAHS组(57%比32%，P<0.05)，认为淋巴瘤细胞浸润骨髓是LAHS的高危因素。

5小结

NK/T-LAHS是一组少见的临床综合征，因为复杂的临床特点和缺乏具体的指标，NK/T-LAHS的早期诊断非常困难，疾病进展确诊LAHS时，患者常因多器官功能障碍综合征而错失治疗的最佳时机，导致较高的病死率。目前关于NK/T-LAHS 的治疗尚无诊疗共识，其合理治疗方案尚需进一步探讨。临床医师应重视这类患者，提高早期诊断的准确率、合理进行早期治疗并采用针对原发病的有效治疗方案，以改善NK/T-LAHS患者的预后。

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Research Progress of Extranodal Natural Killer/T-cell Lymphoma-associated Hemophagocytic Syndrome

YANGXiao-yun,LIRong,SHENLi-da.

(TheThirdAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,YunnanInstituteofOncologyChemotherapyResearchCenter,theFirstInternalMedicineDepartmentoftheTumorHospitalofYunnanProvince,Kunming650118,China)

Abstract:Hemophagocytic syndrome(HPS) is not an independent disease but a clinical syndrome with a group of clinical features such as persistent fever,hepatosplenomegaly,cytopenia,and hemophagocytosis in bone marrow,liver,spleen,and lymphonode.HPS can be classified into primary and secondary types.Malignancies,particularly malignant lymphoma,are the leading causes of HPS in adults.Extranodal NK/T-cell lymphoma-associated HPS (NK/T-LAHS) is a rare but life-threatening desease.Due to atypical clinical manifestations,difficulties in early diagnosis,poor efficacy and poor prognosis,special attention to NK/T-LAHS should be paid by the clinicians.

Key words:Hemophagocytic syndrome; Extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type; Diagnosis; Treatment; Prognosis

收稿日期：2014-10-27修回日期：2014-12-12编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.019

中图分类号：R730.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1200-04