人类表皮生长因子受体家族在乳腺癌中的作用

任　猛，高维实，杨　勇(综述)，高艳伟(审校)

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特 010110； 2.内蒙古自治区人民医院肿瘤外二科，呼和浩特 010017)



人类表皮生长因子受体家族在乳腺癌中的作用

任猛1△，高维实2※，杨勇2(综述)，高艳伟2(审校)

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特 010110； 2.内蒙古自治区人民医院肿瘤外二科，呼和浩特 010017)

摘要：人类表皮生长因子受体(Her)是乳腺癌发生、发展及预后的重要生物学标志物之一，该家族由Her-1、Her-2、Her-3和Her-4组成，各成员之间具有高度同源性，均具有酪氨酸激酶活性。该家族成员在乳腺癌组织中的表达和作用不同，有成员可促进乳腺癌的发展，也有成员可提高药物敏感性。因此，研究各成员的生物学特性、功能及其与乳腺癌的关系将会为乳腺癌判断、治疗以及预后提供帮助。

关键词：乳腺癌；人类表皮生长因子受体；生物学标志物

乳腺癌是一种好发于女性的恶性肿瘤，其严重地威胁女性的身心健康。近年来，我国乳腺癌的发病率不断上升，甚至已超过发达国家[1]。乳腺癌的发生是多种因素相互作用的结果，其中人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,Her)家族：Her-1、Her-2、 Her-3和 Her-4 在乳腺癌的发生中起重要作用，而Her-2已成为国际上公认的乳腺癌免疫靶向治疗的重要靶点[2-3]。不仅Her-2与乳腺癌关系密切，而且Her家族其他成员与乳腺癌的发生、发展也有密切关系[4-6]。现就Her家族中各成员与乳腺癌的关系进行总结，以期为乳腺癌的进一步研究提供理论基础和帮助。

1Her家族成员的共性

Her家族成员均为跨膜受体，具有高度同源性，且均具有酪氨酸激酶活性[7]。Her家族成员与相应配体结合后空间结构发生二聚体化，并激活细胞内下游信号通路，从而发挥作用。Her家族主要有三大类特异性配体：①能与Her-3、Her-4结合的配体，包括神经生长调节素、生长因子以及神经分化因子；②能与Her-1、Her-4结合的配体，包括B-细胞调节素、表皮调节素及肝素结合性生长因子；③只能与Her-1结合的，包括转化生长因子α、两性调节蛋白及生长因子[8]。目前尚未发现能与Her-2结合的配体。

2Her家族各成员

2.1Her-1

2.1.1Her-1的生物学特性Her-1基因定位于染色体7p11~13上，表达的产物为170 000大小的连接糖蛋白，即Her-1蛋白。Her-1的基本结构可分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区由621个氨基酸组成，其对表皮生长因子具有高亲和力；跨膜区包含23个氨基酸残基；而胞内区含有542个氨基酸，其又可分为近膜亚区、酪氨酸蛋白激酶亚区和C端亚区。

2.1.2Her-1的生物学功能Her-1在非活性状态时以单体的形式存在，当与配体结合后发生二聚体化，并激活受体酪氨酸激酶和下游的信号通路。相关的信号通路和蛋白有丝裂原激活蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase，MAPK)、磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B (phosphatidylinositol-3 kinase/protein kinase B，PI3K/PKB)、磷脂酶C、蛋白酪氨酸激酶/信号转导子及转录激活因子 (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)[9]等。信号转导至细胞核内可引起细胞的生长和增殖，其调节紊乱时可引起细胞的异常增殖，进而导致肿瘤的发生。

2.1.3Her-1与乳腺癌研究表明，Her-1与Src蛋白在乳腺癌患者体内的表达预示高发病率和低生存率[10]。Her-1参与了肿瘤血管的生成、转移、黏附，并抑制了细胞凋亡等过程，引起上述过程的机制可能为：①Her-1的高表达能够引起细胞的持续增殖，并向恶性转化；②突变型Her-1受体或其配体的表达增加，可导致Her-1的持续活化；③肿瘤细胞自分泌能力增强；④受体下调机制的破坏以及异常信号转导通路的激活等[11]。在耐药性方面，Her-1可通过促进细胞周期的转换，增加增殖期细胞数量，并产生一系列细胞因子增加其耐药性；在癌细胞的侵袭转移方面，Her-1能增加细胞外基质金属蛋白酶诱导因子的表达[11]。Her-1能介导细胞的多种活动，其在肿瘤的发生过程中起重要作用。因此，通过阻断Her-1功能的发挥可能会增强乳腺癌的治疗效果。

2.2Her-2

2.2.1Her-2的生物学特性Her-2基因定位于染色体17q21上，其能够编码相对分子质量为185 000的蛋白，即Her-2蛋白。Her-2分为胞外区、跨膜区和胞内区三部分。胞外区含4个亚区，第2亚区对Her-2二聚体的形成起重要作用，第4亚区内含基质金属蛋白酶重要的剪切位点[12]；胞内区具有酪氨酸激酶活性，能激活细胞内多种基因，并启动有丝分裂。

2.2.2Her-2的生物学功能Her-2蛋白的表达常出现在胚胎发育时期，其参与机体的正常发育，但在正常成人组织中的表达量很少。目前已知的Her-2细胞内信号通路有Ras/MAPK、PI3K/PKB、磷脂酶C-γ/蛋白激酶C以及STAT等，其中Ras/MAPK是Her-2最重要的信号转导通路。

2.2.3Her-2与乳腺癌Her-2已成为国际上公认的乳腺癌免疫靶向治疗的重要靶点。王慜杰等[13]发现，乳腺癌患者血清中Her-2蛋白水平与健康对照组以及其他肿瘤组相比，差异均有统计学意义。Her-2的过表达在乳腺癌患者中占25%~30%。Zubeda等[14]对619例乳腺癌患者进行研究发现，Her-2的表达率达到35.71%。

Her-2受体必须形成二聚体才能产生活化信号。当肿瘤发生时，Her-2受体可与家族其他成员形成二聚体，并发挥生物学活性。临床研究发现，在乳腺癌的发生、发展过程中，Her-1/Her-2可起到协同作用，即在Her-2过表达的乳腺癌患者体内，Her-1的表达也有所升高，且Her-1与Her-2形成的二聚体数目也增加[9,15]。

在乳腺癌发生时，Her-2可通过激活多种细胞信号转导通路引起细胞活化，使细胞增殖。因Her-2具有细胞内酪氨酸激酶的活性，可促进细胞的分裂和蛋白水解酶的分泌，使DNA合成增加、癌细胞生长加快，并增强细胞的运动能力[16]。Luoh等[17]对613例乳腺癌患者进行检查时发现，Her-2蛋白在乳腺癌组织中的表达同样受到生长因子受体结合蛋白7等的影响。

目前已证实，Her-2蛋白的过表达是乳腺癌患者预后不佳的指标[16]。 Rossi等[18]对1150例早期乳腺癌患者的检查发现，Her-2的过表达在进展性肿瘤的发展过程中具有重要作用。

Her-2的过表达参与多药耐药的发生，Her-2可诱导细胞对肿瘤坏死因子α产生耐受[16]。Koo等[19]对90例乳腺癌患者进行免疫组织化学法(immunohistochemistry，IHC)/荧光原位杂交技术(fluorescent in situ hybridization，FISH)检验发现，IHC+/FISH-患者体内激素受体水平明显高于IHC+/FISH+者，激素受体是乳腺癌患者内分泌治疗较为敏感的指标，Her-2 基因的扩增在一定程度上影响乳腺癌患者的耐药性。

Her-2作为乳腺癌患者预后的独立因素已经被大多数学者所接受[16]。Her-2过表达的乳腺癌患者远处转移的概率相对增高，患者无病生存期及总生存期相对较短[20]。检测Her-2 的表达对于乳腺癌患者的治疗及预后有重要意义。

2.2.4Her-2的检测Her-2基因及其蛋白的检测方法主要有FISH和IHC两种。IHC用于检测Her-2受体的表达情况，FISH用于检测第17号染色体的增殖情况。2013版《乳腺癌临床实践指南》[21]中明确提出IHC或FISH均可独立用于HER-2的检测，但均应由具备检测资质的实验室提供检测结果。IHC-或IHC1+即可判定为HER-2阴性；IHC2+属于不确定状态，应进一步行FISH检测；IHC2+可判定为HER-2阳性。FISH通过对HER-2基因与染色体的平均比值进行判读:如平均比值<2.0判定Her-2阴性；平均比值≥2.0判定Her-2阳性。

2.3Her-3

2.3.1Her-3生物学特性Her-3基因定位于染色体12q13上，表达的产物为160 000的蛋白质，即Her-3蛋白。Her-3为跨膜受体，可分为与配体相结合的胞外区、跨膜区和胞内区。

2.3.2Her-3生物学功能Her-3在细胞正常的增殖、分化过程中起重要作用。目前已知，除造血系统外的正常组织细胞内均有Her-3蛋白的低表达。Her-3由于缺乏内在催化激酶的能力，因此需与家族中其他成员结合形成异源二聚体后发挥功能，其最常与Her-2结合[22]。Her-3具有结合PI3K的能力，两者结合后能激活细胞内下游信号通路，发挥促进细胞生长、增殖、黏附以及迁徙等作用[23-24]。

2.3.3Her-3与乳腺癌邓婉芳等[25]认为，Her-3的过度表达能促进肿瘤的发展，是细胞更具侵袭性和转移潜能的指标。国内外已有关于Her-3与肺癌、胃癌的报道[23]。乳腺癌组织中Her-3的阳性表达与肿瘤组织大小、淋巴结转移及组织学分级呈正相关，其在乳腺癌中的表达影响肿瘤组织的侵袭和转移[26]。

Her-3在乳腺癌肿瘤组织中的表达不仅促进肿瘤的发展，而且使肿瘤细胞更具侵袭性和转移能力，同时Her-3的表达水平在判断乳腺癌患者的无病生存期和总生存期方面更具意义[27]。因此，检测乳腺癌组织中Her-3的表达，对乳腺癌患者的早发现、早治疗以及治疗方案的制订有着重要的意义。

2.4Her-4

2.4.1Her-4的生物学特性Her-4基因定位于染色体2q33.3~34上，编码180 000的蛋白质，即Her-4蛋白。Her-4分为胞外区、跨膜区和胞内区，其中胞外区含有625个氨基酸，分为4个亚区，其中Ⅱ和Ⅳ亚区富含半胱氨酸，Ⅰ与Ⅲ区决定受体与配体的结合；跨膜区含有26个氨基酸；胞内区含有633个氨基酸。

2.4.2Her-4的生物学功能Her-4基因在机体不同组织中的表达程度不同，Plowman等[28]研究发现，Her-4在人体乳腺、大脑、心脏、肾脏中有较高的表达；在甲状腺、肺、唾液腺中，其表达一般较低；而在肝脏、前列腺、卵巢、肾上腺中未检测到Her-4基因的表达；Her-4的表达对于心肌组织的发育有重要作用。在怀孕末期和泌乳早期，Her-4呈高表达状态，说明其具有促进乳腺组织终末分化及泌乳的功能[29]。

2.4.3Her-4与乳腺癌Olsen等[30]发现，乳腺癌旁正常上皮组织中Her-4的表达显著高于正常乳腺组织。Her-4的作用与家族中其他3个成员不同，其能通过延迟细胞分裂期来抑制癌细胞的增殖，并通过线粒体机制诱导肿瘤细胞凋亡[30]。此外，Her-4也可增强乳腺癌患者对Her-2单克隆抗体治疗的敏感性[28]。

Schrohl等[31]研究发现，Her-4可通过减缓细胞增长速度、促进乳腺组织细胞的分化提高患者的生存率和无病生存期。因此，Her-4是乳腺癌预后较好的预测因子。

3小结

在乳腺癌组织中，Her的表达发挥重要作用，虽然各成员间的作用不同，但都在一定程度上影响乳腺癌的发生、发展及预后。Her-2作为乳腺癌预后的独立危险因素已被公认，对家族中其他成员的表达进行综合性分析，也有望为成为判定乳腺癌发生以及疗效的指标。但在检测方面，目前只对Her-2检测的研究比较彻底，而其他3名成员在检测方面尚未形成统一的结论，这可能会对乳腺癌的发生及疗效判定产生偏差。因此，形成统一的检测方法和检验标准至关重要。对乳腺癌患者癌组织中的Her进行检测，并根据标准进行相关分析，将会为乳腺癌患者的治疗带来很大的便利。同时，可根据不同患者组织中各成员所表达的差异为之后的个体化治疗提供帮助。

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Study on the Role of Human Epidermal Growth Factor Receptor Family in Patients with Breast Cancer

RENMeng1,GAOWei-shi2,YANGYong2,GAOYan-wei2.

(1.InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010110,China; 2.TheSecondDepartmentofOncologicalSurgery,People′sHospitalofInnerMongoliaAutonomousRegion,Hohhot010017,China)

Abstract:Human epidermal growth factor receptor (Her) is one of the important biological markers in the carcinogenesis,progression and prognosis of breast cancer,the family consists of Her-1,Her-2,Her-3 and Her-4,and all of the members are highly homologous and have the activity of tyrosine kinase.But each of them has different expression and function in human breast cancer tissue,some can promote the development of breast cancer,while the others can improve the drug sensitivity.Therefore,study on the biological characteristics and function of those members,as well as their relationship with breast cancer is helpful for the diagnosis,treatment and prognosis of breast cancer.

Key words:Breast cancer； Human epidermolgrowth factor receptor; Biological marker

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-18编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.023

中图分类号：R737.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1211-04