CD147与MMP-2和MMP-9在乳腺癌中的研究进展

曹　敏(综述)，卢　宁(审校)

(1.新疆医科大学研究生学院，乌鲁木齐 830000； 2.兰州军区乌鲁木齐总医院肿瘤科，乌鲁木齐 830000)



CD147与MMP-2和MMP-9在乳腺癌中的研究进展

曹敏1△(综述)，卢宁2※(审校)

(1.新疆医科大学研究生学院，乌鲁木齐 830000； 2.兰州军区乌鲁木齐总医院肿瘤科，乌鲁木齐 830000)

摘要：CD147被称为细胞外基质金属蛋白酶(MMPs)诱导因子，可诱导周围细胞表达并分泌MMPs，而MMPs可降解细胞外基质，两者共同参与肿瘤细胞之间、肿瘤细胞和基质细胞之间的相互作用，促进肿瘤的侵袭与转移。MMPs家族中又以MMP-2、MMP-9与乳腺癌关系最为密切，故该文主要针对MMP-2、MMP-9及其诱导因子CD147在乳腺癌发生、发展中的作用以及以CD147和MMPs为靶点的抗肿瘤治疗的相关研究进展予以综述。

关键词：乳腺癌；CD147；基质金属蛋白酶2；基质金属蛋白酶9

乳腺癌目前仍是全球女性最常见的恶性肿瘤，全世界每年乳腺癌的新发病例超过138万例[1]。虽然近些年乳腺癌的治疗手段取得了较大进展，但是乳腺癌转移仍是治疗失败和死亡的首要原因。乳腺癌是血管依赖性病变，其浸润和转移是多因素共同参与的过程，其中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)通过降解细胞外基质和基膜促进肿瘤转移；而MMPs家族中的MMP-2和MMP-9与肿瘤浸润、转移关系最密切[2]。CD147被称为细胞外MMPs诱导因子，通过成纤维细胞和内皮细胞刺激合成MMPs，进而降解细胞外基质，参与肿瘤的浸润与转移[3]。因此，深入探究CD147和MMPs与肿瘤细胞浸润的关系，通过抑制CD147和MMPs从而抑制肿瘤侵袭是目前研究的热点。现就MMP-2、MMP-9及其诱导因子CD147在乳腺癌中的研究进展予以综述。

1CD147、MMP-2、MMP-9生物学特性与功能

1.1CD147的生物学特性与功能CD147是由Biswas等首次发现的一种单链跨膜糖蛋白，是免疫球蛋白超家族成员之一[3]。CD147可通过其邻近的癌细胞、间质中的成纤维细胞和内皮细胞分泌MMPs，因此也被称为细胞外MMPs诱导因子；CD147在体内分布广泛，包括上皮细胞、内皮细胞、视网膜色素上皮、活化的T细胞、左心室的心肌细胞、毛囊外根鞘细胞、大脑和小脑的神经元等[4-6]。但CD147在正常及良性病变组织中常呈低表达，只有在一些癌前病变组织、癌组织中表达明显增高，且多为过量表达[6]。目前已发现在乳腺癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、恶性淋巴瘤、神经胶质瘤、头颈部肿瘤等组织中均有CD147表达增高，而且随着肿瘤恶性程度的增高，CD147表达也随之增高[6-8]。此外，有研究表明，CD147在肿瘤骨转移中也发挥重要作用[9]。有学者研究表明，CD147还可通过与多药耐药蛋白(如P-gp、ABCG2等)，形成复合物从而介导化疗耐药[5，10]。

1.2MMP-2、MMP-9的生物学特点和功能MMP家族是依赖于锌离子的内切蛋白水解酶家族，可降解基膜和细胞外基质的大多数蛋白质，常由纤维母细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞产生，具有降解各种细胞外基质成分的作用。目前至少已发现28种MMP，按其作用底物不同可分为4大类：胶原酶、明胶酶、基质降解素以及膜型MMP；其中MMP-2和MMP-9均为Ⅳ型胶原酶，被认为与乳腺癌侵袭、转移密切相关[2，11]。生理条件下，MMPs的表达受到严格调控，并在机体内保持平衡状态。MMPs抑制剂(inhibitions of metalloproteinase，TIMPs)是天然存在于组织中的，它可以直接抑制MMPs的活性。正常情况下，MMPs和TIMPs以平衡状态存在于组织中，但在恶性肿瘤组织中MMPs-TIMPs的平衡状态常被打破，使MMPs的表达增强，降解细胞外基质的能力增强，引起肿瘤细胞的侵袭、转移[12]。已有研究证实，在结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、胶质瘤、前列腺癌和头颈部癌等恶性肿瘤中，均发现MMP基因的高表达与肿瘤的转移和不良预后密切相关[2，12-13]。

2CD147、MMP-2、MMP-9与乳腺癌

2.1CD147与乳腺癌

2.1.1CD147与乳腺癌侵袭性生长的关系国内外研究均已证实乳腺癌组织中存在CD147高表达，且CD147的表达与TNM分期、淋巴结转移、人类表皮生长因子受体2过表达均呈显著正相关，与雌激素受体、孕激素受体表达呈负相关[7-8，14]；CD147是乳腺癌复发、转移的风险因子，CD147蛋白阳性患者无复发生存时间显著低于阴性患者，且其表达越高患者生存期越短[15]。

2.1.2CD147促进乳腺癌侵袭和转移的机制CD147促进乳腺癌侵袭和转移的机制可概括为：①参与细胞与细胞或细胞与基质的黏附。CD147是一个潜在的黏附分子，可与MMPs、α3β1整合蛋白等形成复合物，从而紧密黏附在肿瘤细胞表面，有利于肿瘤细胞周围基质的降解，使其易于转移和扩散[16]。②诱导血管生成。Tang等[17]体内实验显示，CD147不仅促进MMP分泌，还分泌血管内皮生长因子，为新生血管的形成制造原材料；三者共同作用刺激肿瘤血管的生成，从而促进肿瘤转移[18]。③肿瘤细胞自身表达MMPs。在没有成纤维细胞共同培养的情况下，用CD147表达基因转染肿瘤细胞或用CD147蛋白处理肿瘤细胞后，肿瘤细胞自身表达MMPs增加[19]。

2.2MMP-2、MMP-9与乳腺癌

2.2.1MMP-2、MMP-9与乳腺癌侵袭性生长的关系国内外研究一致认为，MMP-2、MMP-9在乳腺癌中高表达，且与TNM分期、淋巴结转移、组织学分级、激素受体明显相关；MMP-2和MMP-9表达增高者，乳腺癌恶性程度高，侵袭、转移发生率高，患者预后较差[4，17，20]。MMP-2、MMP-9和CD147在乳腺癌中表达均呈显著正相关，且都导致了乳腺癌的增殖、转移[21]。

2.2.2MMP-2、MMP-9促进乳腺癌侵袭和转移的机制MMP-2、MMP-9促进乳腺癌侵袭和转移的机制可概括为①降解细胞外基质和基膜：MMP-2、MMP-9通过降解细胞外基质和基膜的主要成分明胶和Ⅳ型、Ⅶ型、X型胶原，破坏细胞-细胞、细胞-基质间的屏障，从而促进肿瘤的侵袭、转移；②促进新生血管形成：在乳腺癌组织中，MMP-2、MMP-9激活表皮生长因子的合成与释放，促进肿瘤新生血管的形成[21]；③调节细胞间的黏附：研究发现，MMP-2与TIMP-2保持合适比例能使细胞黏附、脱离并在细胞外基质中自由移动，从而具有最大的侵袭能力[22]；④可激活其他MMPs，形成“瀑布效应”。

3CD147、MMPs抑制剂与抗乳腺癌侵袭性生长

近些年来，通过抑制MMPs和CD147的活性来抗肿瘤侵袭的研究越来越多。MMPs抑制剂可分为组织型TIMP和合成型TIMP两大类；组织型TIMP是机体内天然存在的大分子蛋白质，目前共发现4种，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4，均对MMPs有很好的抑制作用[23]。但是由于组织型TIMP易降解、口服吸收不良，且存在产量低等问题，因此并没有在临床应用中得到推广。合成型TIMP目前共分4型，即拟肽型、非拟肽型、四环素衍生型和二磷酸盐型①拟肽型：广谱抗癌药物，主要对MMP产生竞争抑制并封闭其活化位点，代表药物有一代的巴马司他(Batimastat，BB-94)、二代的马马司他(Marimastat)；Batimastat是第一个进入临床试验的合成型TIMP，但其水溶性差，通常只能通过腹腔注入给药；Marimastat口服给药生物利用度高，已进行了乳腺癌治疗的Ⅱ、Ⅲ期临床试验，但因其后期出现明显的不良反应，故并未有进一步临床研究[23-24]；②非拟肽型：针对MMP活性位点的三维结构而设计，具有口服利用度高、特异性强等优点，代表药物包括瑞马司他(Rebimastat，BMS-275291)、普啉司他(Prinomastat)、坦诺司他(Tanomastat)等，其中，BMS-275291是MMP-2、MMP-9的特异性抑制剂，并有明显的抗血管生成作用；③二磷酸盐型：此型药物在抑制破骨细胞活性的同时，还能抑制多种MMPs，特别是MMP-2的活性，但目前该类药物仍主要用于骨转移癌的治疗；④四环素衍生型：通过将四环素类药物进行化学上的修饰，使其能抑制MMP的产生及其活性，同时不良反应明显减小[24-25]。CD147拮抗剂不但能降低肿瘤细胞的侵袭能力，还能减轻肿瘤负荷、增加肿瘤细胞对放化疗的敏感性。通过抑制CD147在肿瘤细胞中的表达从而抑制MMP的表达，最终达到抑制肿瘤细胞浸润和转移的目的，这也是目前研究的新热点。骞爱荣等[26]的早期体外实验证实，CD147拮抗肽对肝癌侵袭转移相关的多个环节有明显的抑制作用。近几年，我国陈志南院士等人已成功地研制出CD147拮抗剂——利卡汀，作为新型抗肝癌转移的靶向药物，利卡汀能明显提高肝癌患者的生存率[27]。近期亦有CD147拮抗肽抑制非霍奇金淋巴瘤细胞增殖的报道[28]，但尚未见将CD147拮抗剂用于治疗其他恶性肿瘤转移的研究报道，其在抗乳腺癌侵袭性生长方面的应用更有待于大量研究证实。

4小结

CD147、MMP-2、MMP-9通过多条途径相互作用，共同促进乳腺癌的复发和转移，已有大量研究证实CD147、MMP-2、MMP-9的表达与乳腺癌的TNM分期、淋巴结转移、组织学分级、激素受体等明显相关，因此联合检测CD147、MMP-2、MMP-9可判断乳腺癌的预后。随着CD147和MMPs新型特异性抑制剂的出现，将其与抗肿瘤药物、抗血管生成药物联合应用可能会为乳腺癌的综合治疗提供新的途径，从而有助于改善乳腺癌患者的生活质量，减少复发和转移，提高患者生存率。

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The Research Progress of CD147,MMP-2 and MMP-9 in Breast Cancer

CAOMin1,LUNing2.

(1.GraduateSchoolofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830000,China; 2.DepartmentofOncology,LanzhouMilitaryCommandUrumqiCentralHospital,Urumqi830000,China)

Abstract：CD147is known as extracellular matrix metalloproteinase inducer,which can induce the surrounding cells to express and secrete matrix metalloproteinases (MMPs),while MMPs can degrade extracellular matrix.CD147and MMPs together participate in the interaction between tumor cells, and tumor cells and stromal cells to promote tumor invasion and metastasis.In MMPs family,MMP-2 and MMP-9 are most closely related to breast cancer.Therefore,here is to make a review of the related research progress of MMP-2 and MMP-9 and their inducer CD147in breast cancer and the cancer therapy targeted at CD147and MMPs.

Key words：Breast cancer; CD147; Matrix metalloproteinase-2; Matrix metalloproteinase-9

收稿日期：2014-09-03修回日期：2014-11-29编辑：郑雪

基金项目：兰州军区医药卫生科研计划课题(LXH2008032)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.022

中图分类号：R737.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1209-03