胎球蛋白A与矿物质代谢及血管钙化的研究进展

豆路沙(综述)，温俊平(审校)

(1.福建中医药大学，福州 350003； 2.福建中医药大学 福建省立医院内分泌科 福建省立医院内分泌研究室，福州 350001)



分子生物医学

胎球蛋白A与矿物质代谢及血管钙化的研究进展

豆路沙1△(综述)，温俊平2※(审校)

(1.福建中医药大学，福州 350003； 2.福建中医药大学 福建省立医院内分泌科 福建省立医院内分泌研究室，福州 350001)

摘要：人体血清中钙磷水平是由调钙素和排磷素共同严密调节的，这两类物质主要作用于肠道、肾脏和骨骼。然而，钙磷的异位沉积却是人体中常见的病理过程。因此，人体需某种机制来阻止上述病理过程，即阻止异位钙化。胎球蛋白A(Fetuin-A)通过形成可溶性矿物质复合物来抑制钙磷的异位沉积，这种可溶性的矿物质被命名为胎球蛋白矿物质混合体或卡尔奇蛋白颗粒。病理性钙化可影响所有的软组织，尤其是血管钙化，然而Fetuin-A在抑制血管钙化方面仍未达成共识。

关键词：胎球蛋白A；血管钙化；矿物质代谢

胎球蛋白A (Fetuin-A)最先是从牛的血清中提取出来的，现在常被称为Fetuin-A或a2-HS糖蛋白(alpha-2-HS-glycoprotein，AHSG)；Fetuin-A是个多功能蛋白，通过结合矿物质、脂质和凝集素，抵抗转化生长因子和胰岛素受体信号与蛋白酶相互作用等机制参与生物矿化、炎症反应及代谢性疾病等病理生理过程[1]。2008年，Jahnen-Dechent等[2]通过剔除小鼠基因进行的遗传学研究证实Fetuin-A在维持矿物质平衡方面发挥重要作用。众所周知，病理性钙化可影响体内所有的软组织，而血管钙化最常见；多数临床研究已证实，透析患者易发生血管钙化，Fetuin-A与血管钙化的相关性在该类患者表现较为突出，因此多数学者以透析患者为对象研究Fetuin-A与血管钙化的相关性[3-4]。但在非透析患者中两者的相关性研究尚未达成共识。现就近几年国内外Fetuin-A对矿物质代谢及血管钙化作用的相关性研究予以综述。

1Fetuin-A与矿物质代谢

1.1Fetuin-A与生物矿化Fetuin-A是肝源性血清糖蛋白，而研究却发现其是骨组织中含量最丰富的非胶原蛋白[5]。早在1978年，Triffitt等[6]就已研究证实，Fetuin-A通过和羟基磷灰石紧密地结合而积聚在矿化的组织中。随后又一项体外研究发现，脱钙骨在Fetuin-A耗尽的血清中不能被再次钙化，而在加入Fetuin-A后则发生了矿化[7]。最近，Seto等[8]研究发现，Fetuin-A基因缺乏的小鼠(Ahsg-/-)出现股骨头发育不良、骨皮质增厚及股骨长度明显短于野生型小鼠的现象，推测Fetuin-A可调控出生后骨骼的生长和重构及抑制骨骺软骨过早钙化。另外，临床研究还发现，低水平的Fetuin-A与多种疾病伴发的钙化相关，例如透析患者的血管钙化和心血管病死率、冠状动脉粥样硬化性心脏病患者营养障碍性的钙化、2型糖尿病患者大动脉瓣膜钙化、动脉粥样硬化及周围血管病变[9-10]。Fetuin-A不仅参与生理性矿化，在病理性矿化中也发挥重要作用。

1.2Fetuin-A与骨密度Fetuin-A的骨矿化作用在体外及动物实验中均得以证实[6，8]，而人类相关的研究并不多见。一项横断面研究发现，Fetuin-A与老年女性的骨密度呈正相关，而在老年男性中无明显相关性[11]。该研究有意义的结果仅限于老年女性，且对于骨质疏松症或脆性骨折诊断有价值的相关指标还不完善。随后有研究发现，在非糖尿病的老年女性中，血清中的Fetuin-A与骨密度呈正相关，但与骨吸收生物标志物Ⅰ型C端肽胶原蛋白呈负相关，由此推测Fetuin-A可通过提高骨矿化和抑制骨吸收的作用来维持骨密度水平[12]。近期，一项关于2型糖尿病患者Fetuin-A与骨代谢生物标志物相关性的研究发现，在女性患者中，Fetuin-A与C端肽胶原蛋白呈负相关，而男性患者中Fetuin-A与骨碱性磷酸酶呈正相关[13]。以上研究均为横断面研究，未来需要大样本的前瞻性研究致力于Fetuin-A与骨折风险的相关性研究，为Fetuin-A作为骨质疏松症及脆性骨折生物标志物提供强有力的依据。

2Fetuin-A与血管钙化

2.1Fetuin-A与透析患者血管钙化的相关性Fetuin-A阻止磷灰石形成过程已在体外试验中被明确证实[7-8]，但在临床人群研究方面尚未达成共识。动脉血管硬化是机体异位钙化的常见部位，而在透析患者中表现较为突出[14-15]，所以，不难推测Fetuin-A抑制血管钙化的功能在此种患者体内表现最明显。Ketteler等[16]发现，血液透析患者血清中Fetuin-A的水平明显低于正常人；在体外试验中，低水平Fetuin-A患者的血清不能阻止磷灰石形成；更重要的是，低水平的Fetuin-A与血液透析患者的心血管病变及全因病死率相关，其机制可能是低水平的Fetuin-A加速了血管的钙化。有学者就Fetuin-A与冠状动脉硬化程度做了相关研究，通过多层螺旋CT对冠状动脉进行钙化积分评估，发现在血液透析患者中Fetuin-A水平与其冠状动脉钙化积分呈负相关[3-4]。因此有学者提出，Fetuin-A水平可作为血液透析患者冠状动脉钙化1年内增长值的生物预测指标[17]。由上述的研究可知，Fetuin-A可能是预测透析患者病死率及血管钙化程度的一个全新的生物指标。

2.2Fetuin-A与非透析患者血管钙化的相关性Fetuin-A在非透析人群中的钙化抑制作用仍未达成共识。与上述研究结果相反，Mehrotra等[18]发现，血清Fetuin-A水平与未透析糖尿病肾病患者的冠状动脉钙化积分呈正相关。然而，Mikami等[19]临床研究发现，血清Fetuin-A水平与未透析糖尿病肾病患者的冠状动脉钙化积分无明显相关性。一项以社区人群为对象的前瞻性研究发现，Fetuin-A血清水平与其冠状动脉钙化积分呈负相关[20]。又有研究发现，Fetuin-A水平与缺血性卒中及心肌梗死发生率均存在相关性[21]。虽然以上研究结果不一致，但仍可推断在粥样硬化钙化发展过程中，Fetuin-A作为血管钙化的生物标志物可能存在一个短暂的过渡相，但具体原因不清。

2.3Fetuin-A评价血管钙化的影响因素对于不同研究得出Fetuin-A与血管钙化关系不一致的研究结果，主要是Fetuin-A自身对其他影响血管钙化代谢因素的作用[22]、透析患者血清中Fetuin-A-矿物盐复合物(fetuin-mineral complexes，FMC)对Fetuin-A的测定干扰[23]以及其他血管钙化抑制物质等的影响造成的。

2.3.1Fetuin-A与胰岛素抵抗及血管钙化Laughlin等[24]研究发现，Fetuin-A与心血管疾病病死率的关系在非糖尿病和糖尿病人群中呈现双向性，即低Fetuin-A水平增加非糖尿病人群76%心血管死亡风险，而降低糖尿病人群57%的心血管死亡风险。而这被认为与Fetuin-A除了抑制血管钙化外还参与胰岛素抵抗和代谢失调节有关；与野生型小鼠比较，Fetuin-A 基因剔除小鼠的严重异位钙化而胰岛素敏感性增加的表型也证实了Fetuin-A的双向作用[22]。此外，还有研究发现，糖尿病自身的存在及服用的对抗糖尿病伴发的代谢性疾病(血脂异常、高血压)药物，均可影响Fetuin-A的功能和改变其水平[19]。因此，在评价Fetuin-A与血管钙化相关性的研究中，糖尿病等代谢因素及肾功能不全等混杂因素都必须考虑，避免其掩盖最初的相关性。

2.3.2FMC与血管钙化Hamano等[23]研究已证实，在严重肾脏功能不全患者血清Fetuin-A可与矿物盐结合形成可溶性的FMC来阻止异位钙化;但在FMC中的Fetuin-A也能被酶联免疫吸附法检测出来而影响临床评估Fetuin-A与血管钙化的相关性，尤其是在透析患者中；同时，他们用离心的方法将慢性肾脏疾病患者血清FMC中的Fetuin-A与上清液中的Fetuin-A(未与矿物质结合的Fetuin-A)分离开来，发现是上清液中的Fetuin-A水平与冠状动脉钙化呈负相关而不是血清总Fetuin-A水平。因此，对于Fetuin-A与血管钙化在糖尿病及慢性肾脏疾病3~4期患者中的相关性不一致的现象，可以用上清液中的Fetuin-A和(或)FMC/总Fetuin-A测定结果来解释。

2.3.3其他血管钙化抑制剂的存在研究表明，体内存在其他血管钙化调节剂(如：基质Gla蛋白、护骨素及骨桥蛋白[25-26])，但不排除其他未知钙化调节剂的存在。研究表明，Fetuin-A基因缺乏小鼠的表型几乎正常，然而当这些小鼠模型的DBA/2基因被剔除时，则表现出严重的异位钙化[27]，其结果表明1个或多个基因参与调解Fetuin-A的功能。在一些条件下，除Fetuin-A外，其他因素对血管钙化的影响可能更大，其也可能和Fetuin-A相互作用，共同调节血管钙化；因此了解血管钙化时，也应当考虑这些因素。事实上，Emoto等[28]已经发现，血清Fetuin-A与血清基质Gla蛋白呈正相关。文献报道，基质Gla蛋白是FMC结构的组成成分[29]，这预示基质Gla蛋白参与Fetuin-A抑制钙化的生化过程中。然而，FMC的形成是否是Fetuin-A及基质Gla蛋白抑制血管钙化作用的决定性成分，需进一步研究证实。

3展望

研究证实，在健康的老年女性中血清Fetuin-A水平与骨密度呈正相关，进一步阐明Fetuin-A对骨结构和功能的调解机制，为防止及治疗骨质疏松症提供了一个全新的靶点。但对Fetuin-A与骨密度相关性的研究多为横断面研究，未来需要更多的前瞻性研究来证实Fetuin-A对骨质疏松症或脆性骨折的预测价值。至于血管钙化，在非透析患者中，Fetuin-A对动脉钙化是促进还是抑制,或是两者之间无明显相关性存在，仍需进一步探索。

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Progress in Study of Fetuin-A Associated with Mineral Metabolism and Vascular Calcification

DOULu-sha1,WENJun-ping2.

(1.FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine，Fuzhou350003,China; 2.FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine/DepartmentofEndocrinology，ResearchLaboratoryofEndocrinology,FujianProvincialHospital,Fuzhou350001,China)

Abstract：Calcium and phosphate levels in blood are tightly regulated through the concerted action of calciotropic hormones and phosphatonins,mainly acting on the gut,kidneys,and bone.Nevertheless,ectopic deposition of calcium and phosphorus is a common pathological event in human,and some mechanisms are needed to stop the pathologic process.Numerous studies show that fetuin-A inhibit the ectopic deposition by forming soluble mineral complexes,which are termed as fetuin-mineral complex (FMC).Pathological calcification can affect all of the soft tissue，particularly，vascular calcification.However，the reported findings in the field of vascular calcification are controversial.

Key words：Fetuin-A； Vascular calcification； Mineral metabolism

收稿日期：2014-06-05修回日期：2014-08-28编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(81170774)；福建省自然科学基金(2011J01127，2012J01323)；福建省医学创新课题(2011-CXB-2)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.001

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1153-03