FGF23-Klotho轴在慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱中的作用

马春园(综述),郝丽荣(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院血液净化中心/肾内二科，哈尔滨150001)



FGF23-Klotho轴在慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱中的作用

马春园△(综述),郝丽荣※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院血液净化中心/肾内二科，哈尔滨150001)

摘要：慢性肾脏病(CKD)骨矿物质代谢紊乱(CKD-MBD)是CKD常见并发症之一。其主要临床表现为钙磷代谢异常、继发性甲状旁腺功能亢进、骨骼成分与结构改变和血管及软组织钙化。CKD-MBD 严重影响患者的生活质量及预后。近年来研究表明，成纤维细胞生长因子23(FGF23)-Klotho系统在骨-肾-甲状旁腺轴中起重要作用，参与骨-矿物质代谢的调控。随着研究的深入，FGF23-Klotho轴有望成为CKD-MBD诊断和治疗的新靶点。

关键词：成纤维细胞生长因子23；Klotho蛋白；慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱；血管钙化

成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23，FGF23)是一种由骨细胞和成骨细胞合成的具有内分泌功能的蛋白质。现已证实FGF23在骨-肾-甲状旁腺轴中起重要作用，参与调控骨矿物质代谢。FGF23在其辅助因子Klotho蛋白协助下抑制肾脏对磷酸盐的重吸收，促进尿磷排泄；同时FGF23-Klotho轴还影响维生素D和甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)的合成与分泌；FGF23或Klotho活性改变与左心室肥厚、血管钙化、心血管功能障碍密切相关。慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)早期，在血磷和PTH水平尚未升高之前，FGF23就已经随着肾功能渐进性恶化而显著升高。血浆中高水平的FGF23能更早预测CKD非透析患者病情进展和维持性血液透析患者病死率。FGF23-Klotho轴也为更好地理解CKD骨矿物质代谢紊乱(CKD-mineral and bone disorder,CKD-MBD)的发病机制提供了全新的思路。随着研究的深入，FGF23-Klotho轴有望成为CKD-MBD诊断和治疗的新靶点。现对FGF23-Klotho轴在CKD-MBD中的作用进行综述。

1FGF23和Klotho的生物学特性

FGF23是由251个氨基酸构成的蛋白质(相对分子质量为32 000)；基因定位于人类常染色体12p13；主要由骨细胞和成骨细胞合成和分泌，属成纤维细胞生长因子家族中的一员。动物实验研究证实，fgf23基因敲除小鼠寿命缩短,表现为生长迟缓、皮肤萎缩、骨密度下降和异位血管钙化，这与钙磷代谢紊乱密切相关[1]。相反，FGF23过表达小鼠因尿磷排泄增加和甲状旁腺功能亢进，会表现为低磷血症、佝偻病、骨软化等[2]。

Klotho是由1014个氨基酸构成的单次跨膜蛋白质(相对分子质量为130 000)，基因定位于人类常染色体13q12。Klotho主要表达在肾脏的远曲小管、甲状旁腺细胞和脑内脉络丛上皮细胞。于1997年首次被Kuro-o等[3]发现，目前已被证明具有广泛和重要的生物学作用。因其细胞外结构域特别长，而胞质区结构特别短，所以不具备细胞信号转导能力；值得注意的是，Klotho蛋白可从细胞表面断裂，以一种可溶性分泌蛋白(sKl)的形式存在。动物实验证实，抑制klotho基因表达的小鼠寿命缩短，表现为生长迟缓、性腺功能减退、皮肤和肌肉萎缩，骨密度降低，异位钙化和不孕[3]。相反，klotho基因过表达小鼠表现出平均寿命增加[4]。

fgf23与klotho基因敲除小鼠临床表型相似，提示两者之间存在必然联系。FGF23通过与靶组织上的成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors，FGFRs)结合，进而激活下游信号通路，介导其生物学活性。FGF23与FGFRs结合时需要Klotho参与，与单纯的FGFRs相比，Klotho-FGFRs复合物与FGF23具有更高的亲和力。单次跨膜Klotho蛋白是体内FGF23介导受体活化所必需的辅助因子[5]。

2FGF23-Klotho轴在骨-矿物质代谢中的作用

2.1FGF23-Klotho轴与磷代谢磷是体内主要的矿物质之一，以氧化形式广泛分布于体内。磷酸盐参与骨形成、细胞的信号转导、能量代谢、核酸合成和酸碱平衡。磷代谢主要是通过肠、骨、甲状旁腺和肾的相互协调实现的。磷酸盐的跨细胞转运由钠磷协同转运蛋白(sodium-phosphate cotransporter proteins，NaPi)(NaPi-2a、NaPi-2b和NaPi-2c)介导完成，NaPi主要表达于上皮细胞的顶膜(如肠上皮细胞、肾近端小管上皮细胞)。肾脏滤出液中大约80%的磷酸盐通过肾脏近端小管上皮细胞上的NaPi-2a和NaPi-2c介导重吸收。FGF23可直接或间接调控NaPi活性，进而影响磷酸盐平衡。

抑制FGF23-Klotho系统会造成尿磷重吸收增加，导致高磷血症。反之，当血磷水平升高时，FGF23由骨组织分泌入血，通过增加尿磷排泄和抑制维生素D的合成，实现对血磷的负向调控。具体机制：①FGF23能直接抑制近端小管刷状缘上的NaPi-2a和NaPi-2c协同转运蛋白的表达，减少磷的重吸收[6]；②通过影响甲状旁腺合成与分泌，间接影响NaPi活性，导致尿磷重吸收减少，排泄增加；③FGF23通过抑制维生素D的合成和抑制肠上皮细胞刷状缘上的维生素D依赖型NaPi-2b活性，减少肠道磷吸收。

FGF23水平受饮食中磷的摄入与血磷水平的影响。Burnett等[7]研究显示，增加饮食中磷负荷可导致血液循环中FGF23水平增加，而血磷水平无明显变化；相反，限制饮食中磷的摄入则会导致血磷和血FGF23水平均降低。但血磷对FGF23调控的确切机制尚不十分清楚。

CKD影响FGF23、Klotho代谢。FGF23随着肾小球滤过率的降低而增加，在CKD的早期阶段(CKD 2期、3期)，甚至在血磷、PTH、1,25-二羟维生素D3[1,25-dihydroxy vitamin D3，1,25(OH)2D3]未出现异常改变之前，血清FGF23水平就已经增加。其原因可能是：①为保持血清磷在正常范围内的一种代偿机制；②肾脏分泌Klotho蛋白减少的一种补偿机制；③与活性维生素D类似物治疗有关；④CKD患者对FGF23的清除能力降低。但也有学者认为，CKD早期FGF23增加的主要原因是骨内FGF23合成增加，而非肾清除率下降所致[8]。

CKD的终末阶段，尽管血浆中存在高水平的FGF23，但是仍然出现高磷血症，主要原因：①随着残存肾单位的进一步损失，尿磷排泄的通路受阻，增高的FGF23无法实现对血磷的有效调节，高磷血症随即发生；②肾脏Klotho表达减少，导致FGF23对磷调节抵抗；③长期磷酸盐体内潴持续刺激骨组织分泌FGF23。高磷血症是CKD病死率的独立危险因素，但血磷水平易受到多种因素的影响，如饮食、降磷药物、骨代谢状况等。而血浆FGF23水平相对稳定，可能是比血磷更好的CKD死亡风险评估指标。也有研究推荐，将FGF23水平作为维持性血液透析患者病死率的相关指标[9]。

2.2FGF23-Klotho轴与维生素D代谢FGF23直接影响维生素D代谢。动物实验发现，给啮齿类动物静脉注射重组FGF23后，血浆中1,25(OH)2D3水平会明显降低。FGF23通过与FGFRs-Klotho结合下调编码1α-羟化酶的Cyp27b1基因表达，抑制维生素D的合成；同时，上调编码24-羟化酶的Cyp24a1基因表达，促进活性维生素D的分解[10]。

相反，1,25(OH)2D3可刺激骨组织中FGF23的表达。①体内注入1,25(OH)2D3可增加低磷血症小鼠血中FGF23水平和骨组织中FGF23 mRNA水平。②维生素D受体缺失的小鼠体内FGF23水平非常低[11]。③体外研究也显示，1,25(OH)2D3能上调成骨细胞和非成骨细胞FGF23启动子[12],增加成骨细胞内源性FGF23 mRNA水平[10]。

FGF23与1,25(OH)2D3之间形成经典的负反馈环路：体内维生素D可诱导FGF23的产生，相反FGF23在Klotho的辅助下可抑制维生素D的合成和促进维生素D的分解，调控维生素D的代谢平衡。

CKD患者体内FGF23水平随肾功能下降而递增，而Klotho表达却显著降低。在CKD早期，通过增加FGF23维持正常的血磷水平，然而，这一过程是以减少1,25(OH)2D3为代价的，因为FGF23除了具有增加尿磷排泄的作用，同时还具有抑制1,25(OH)2D3合成的作用，所以CKD早期1,25(OH)2D3减少可能不单纯是肾脏萎缩所致。低水平的1,25(OH)2D3不仅引起继发性甲状旁腺功能亢进症，而且减少Klotho的表达[13]。有学者通过应用FGF23中和抗体防止CKD进展期鼠血浆骨化三醇下降取得成功[14]。

2.3FGF23-Klotho轴与PTH代谢现已证实，甲状旁腺组织表达Klotho和FGFRs。FGF23与甲状旁腺上的FGFRs-Klotho复合物结合，通过活化丝裂原活化蛋白激酶旁路发挥对甲状旁腺合成的调控作用[15]。体外和体内试验均证明FGF23可减少PTH信使RNA合成和抑制PTH分泌，而且FGF23还可上调甲状旁腺细胞1-α羟化酶表达,增加局部1,25(OH)2D3合成，发挥对PTH的抑制作用[16]。Canalejo等[17]研究显示，FGF23通过作用于甲状旁腺上的钙敏感受体和维生素D受体减少甲状旁腺细胞增殖。

FGF23能抑制PTH合成与分泌，相反PTH却可促进FGF23合成。①原发性甲状旁腺功能亢进患者体内FGF23处于高表达水平；②高磷饮食诱导肾衰竭大鼠血浆中FGF23水平显著增加，切除这些大鼠的甲状旁腺可防止或纠正血浆中增高的FGF23水平[18]。③甲状旁腺切除可降低CKD患者的FGF23水平[19]。所以，CKD患者FGF23升高不仅是由于升高血磷，而且还包括升高PTH的刺激作用。

FGF23-Klotho与PTH分子间的相互作用是一个复杂的过程。在CKD透析患者血浆中FGF23水平明显升高，增高的FGF23与血磷和PTH水平呈正相关；而且，外源性FGF23未能抑制尿毒症实验动物甲状旁腺功能亢进的发展，这又与FGF23抑制PTH合成与分泌相矛盾。FGF23对PTH的影响可能受到全身和局部因素的干扰，研究显示，CKD患者和CDK鼠增生的甲状旁腺组织Klotho和FGFR1表达减少[14]，削弱了FGF23对PTH的抑制作用。甲状旁腺内在变化可能是引起FGF23抵抗或对FGF23无应答的主要原因，CKD患者继发性甲状旁腺功能亢进的成因可能与FGF23-Klotho轴失衡密切相关。

FGF23与PTH之间同样形成经典的负反馈环路：体内升高PTH可诱导FGF23表达增加，相反FGF23抑制PTH合成和分泌，但这一负反馈环路易受到体内系统和局部复杂因素的干扰。

2.4FGF23-Klotho轴与骨代谢研究已经证实，FGF23低表达或高表达都会严重影响骨代谢[1]。FGF23过表达小鼠表现为低磷血症、1,25(OH)2D3水平减少和佝偻病、骨软化；骨组织形态学改变为骨的生长面变宽、无序，骨矿物质密度减低；相反，FGF23缺乏会导致严重的高磷血症、维生素D增多症和高钙血症，这类动物骨形态特点是紊乱的骨生长面缺少肥大软骨细胞和增加的类骨质中骨量减低。FGF23主要表达于成骨细胞和骨细胞，FGFRs也表达于成骨细胞，FGF23发挥其生物活性依赖于Klotho的存在，而矿化组织缺乏Klotho[3]。缺少Klotho的辅助，FGF23与FGFRs亲和力低。FGF23可能不依赖Klotho直接通过激活FGF信号通路抑制骨形成。Wang等[20]证实，FGF23对离体胎鼠颅骨细胞增殖没有影响，但显著抑制骨细胞的分化和矿化；FGF23通过增强FGFRs磷酸化抑制骨基质矿化，而且这一过程可被SU5402(FGFR1的酪氨酸激酶活性抑制剂)逆转。但是FGF23通过直接活化FGF23信号通路影响成骨代谢的作用可能很微弱。所以，FGF23被认为主要是通过调控血磷、1,25(OH)2D3和PTH间接影响骨代谢和骨的形成与重建。

2.5FGF23-Klotho与血管钙化与一般人群比较，CKD患者具有较高的心血管疾病的发病率和病死率，血管钙化为CKD心血管事件高发的主要原因之一。CKD患者广泛的血管中膜钙化造成动脉的僵硬度增加，顺应性下降，增加了左心室负荷，导致左心室肥厚。随着研究的深入，现已明确血管钙化并非是简单的钙磷被动沉积于血管壁的过程，而是抑制因素与促进因素相互作用由细胞介导的受到高度调控的复杂病理过程。

CKD-MBD在血管钙化的发生、发展过程中起决定性作用[21]。其中，高血磷被认为是CKD患者血管钙化的关键因素。高磷血症可通过多种机制促发和加速血管钙化：①通过钠磷协同转运蛋白(Na/PiⅢ，Pit-1)介导血管平滑肌细胞向成骨软骨细胞表型转化；②诱导血管平滑肌细胞凋亡和矿化基质形成；③抑制单核巨噬细胞向破骨细胞转化。

FGF23作为血磷的主要调节剂，在CKD早期阶段就已经开始升高，FGF23直接抑制肾近端小管对磷的重吸收，促进磷的排泄；同时FGF23通过抑制1-α羟化酶活性，导致骨化三醇减少，进而减少肠道对磷、钙的重吸收。目前，关于FGF23能否抑制或延缓血管钙化一直存在争议，人和动物的研究表明,减少FGF23或Klotho蛋白活性与血管钙化密切相关。FGF23基因敲除小鼠存在广泛的血管钙化[22]。一项5年的随访研究发现，在非糖尿病的维持性血液透析患者血浆中Log FGF-23值与主动脉弓钙化评分的变化呈负相关(β=-0.001，F=7.273,P=0.0115)[23]。但是横断层面的临床研究发现,增高的FGF23与透析患者主动脉、外周血管和冠状动脉钙化独立相关[24]。高血浆FGF23水平可作为透析患者心血管病死率的独立预测因子。

可以提出一种假设：在非CKD或CKD早期，升高的FGF23通过增加尿磷排泄，抑制维生素D和PTH代谢，维持骨矿物质代谢平衡，进而发挥其对心血管的保护作用。但是随着CKD病情的发展到终末肾脏病，肾小球滤过率的逐渐降低和肾脏分泌Klotho明显减少，机体呈现对FGF23抵抗状态，FGF23失去对骨矿物代谢的有效调节作用，致使血磷升高，继发性甲状旁腺功能亢进，维生素D缺乏。骨矿物质代谢的整体失衡，最终促成血管钙化的发生和发展。此时，升高的FGF23水平更多是作为CKD进展、CKD-MBD及血管钙化严重程度的分子标志物，而非血管钙化的抑制因子。所以，需要更多的前瞻性研究来明确FGF-23是血管钙化的标志物还是抑制物。

CKD患者血管钙化可能与Klotho缺乏状态直接相关，在CKD早期，血液和尿液中Klotho就已经减少，且随肾病进展而加重。Hu等[25]研究显示，Klotho过表达的CKD基因小鼠具有较高的Klotho水平，较好的残存肾功能，加强了尿磷排泄，减少了异位钙化。因此，Klotho可能是血管钙化的抑制因子：一方面，Klotho通过加强FGF23活性促进肾脏磷的排泄，通过控制血磷延缓血管钙化的发生、发展。另一方面，过表达Klotho可延缓肾病进展，阻碍由于肾功能恶化导致的矿物质代谢紊乱和其他血管钙化危险因素。CKD动物模型实验证明，缺乏Klotho会导致血管平滑肌细胞NaPi和成骨细胞转录因子核心结合因子α1抗体/成骨特异性转录因子表达增加，促进血管钙化的进展，而且体外实验也证明，Klotho能直接抑制磷诱导的血管平滑肌细胞钙化，阻碍血管平滑肌细胞向成骨细胞转化[26]。

FGF23影响血管钙化的机制并不十分清楚，血管平滑细胞表面表达FGFRs,但目前尚不清楚血管平滑肌细胞是否表达Klotho，虽然FGF23发挥其生物活性需要Klotho参与，但透析患者极度升高的FGF23水平可能直接诱导产生非Klotho依赖功能[27]。

3小结

甲状旁腺、肠、骨和肾脏之间通过复杂的交叉对话和内分泌反馈环路维持全身系统的矿物质代谢、能量代谢和骨健康。在骨、肾、甲状旁腺中形成3条主要的负反馈环路：PTH↑→FGF23↑→PTH↓；1,25(OH)2D3↑→FGF23↑→1,25(OH)2D3↓；PTH↑→1,25(OH)2D3↑→PTH↓。3条环路构成一个完整的系统，相互协调，共同参与骨-矿物质代谢的调节。

FGF23的发现具有重要的临床意义，不仅为遗传性和获得性磷代谢紊乱疾病的诊断和治疗提供思路，而且也为CKD-MBD发病机制的深入研究提供一个全新的生物学框架。FGF23升高不仅可作为CKD骨矿物质代谢紊乱的标志物，而且FGF2-Klotho轴参与CKD继发性甲状旁腺功能亢进症、异位钙化、左心室肥厚的发生与发展。升高的FGF23成为CKD心血管事件及病死率独立相关因素。因此，在不同的临床状态下，通过加强或抑制FGF23-Klotho轴活性，从而对CKD-MBD 发生、发展进行临床干预，使FGF23-Klotho轴成为CKD-MBD治疗的潜在靶点，有助于改善CKD患者的预后。

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The role of FGF23-Klotho Axis in the CKD-MBD

MAChun-yuan,HAOLi-rong.

(BloodPurificationCenter/DepartmentTwoofNephrology，theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Chronic kidney disease (CKD) mineral and bone metabolism disorder(CKD-MBD) is one of the common complication of CKD.The main clinical manifestations include:abnormality of calcium phosphorus metabolism,secondary hyperparathyroidism,skeletal composition and structure change,vascular and soft tissue calcification.CKD-MBD has a serious impact on the quality of life and prognosis of the patients.Recent studies show that:the FGF23-Klotho system plays an important role in the "bone and kidney/parathyroid" axis,and it is involved in the regulation of bone mineral metabolism.With the deepening of the research on FGF23,the FGF23-Klotho axis is expected to be a new target in the diagnosis and treatment of CKD-MBD.

Key words：Fibroblast growth factor-23; Klotho; Chronic kidney diseases-mineral and bone disorder; Vascular calcification

收稿日期：2014-05-19修回日期：2014-08-29编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.007

中图分类号：R692.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1169-04