“相对性”肾上腺皮质功能不全再认识

徐欣晖(综述)，朱长清(审校)

(上海交通大学医学院附属仁济医院急诊科，上海 200126)



“相对性”肾上腺皮质功能不全再认识

徐欣晖(综述)，朱长清※(审校)

(上海交通大学医学院附属仁济医院急诊科，上海 200126)

摘要：“相对性”肾上腺皮质功能不全(RAI)在危重病发病中起重要作用，临床上多应用促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验来进行诊断。近年来研究发现，随机血清总皮质醇可用于临床诊断，而游离皮质醇水平则更有意义；美替拉酮及唾液皮质醇检测亦有应用前景。目前，ACTH刺激试验使用的剂量及RAI的诊断标准仍有不少争议。该文就近年来RAI相关的研究进展予以综述。

关键词：危重病；相对性肾上腺皮质功能不全；促肾上腺皮质激素刺激试验

下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrena，HPA)轴的活性在危重病起重要作用。Nishikawa等[1]指出,在促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)刺激后，其皮质激素的低水平不当反应或被称为“相对性”肾上腺皮质功能不全(relative adrenal insufficiency，RAI)，由Rothwell在1990年首次提出，并被认为与病死率密切相关。在过去的10余年，作为危重患者在应激下肾上腺分泌失效的状态，RAI的概念已渐渐深入人心。在某些研究中，甚至认为重症监护病房中多达75%的患者合并RAI[2]。但由于目前临床上对肾上腺皮质功能尚无有效的检测手段，对RAI的诊断也仅基于ACTH刺激试验。目前，大部分研究使用标准的ACTH刺激试验，参考皮质醇基值与峰值来诊断RAI；还有一些使用刺激前后皮质醇水平的差值作为标准来诊断RAI[3]。现对近年来在危重患者中肾上腺分泌失效及RAI的相关研究及处理进行综述。

1随机血清总皮质醇及游离皮质醇水平

一般患者由于皮质醇分泌高峰在清晨，其基础皮质醇水平应在早晨6~8时检测，但危重患者由于各种应激而丧失了昼夜变化的规律，所以重症监护患者可采用随机血清行总皮质醇检测[4]。对于危重症患者，有专家对ACTH刺激的必要性产生怀疑，他们认为患者已经处于高度应激，其HPA轴亦处于激素高度分泌及激活状态，对于再使用ACTH刺激观察皮质醇的分泌变得没有意义；在这类患者中，随机皮质醇的水平也能很好反映该HPA轴的功能状况[2-4]。在对一个依赖加压素的外科患者研究中，发现随机皮质醇<25 μg/dL (<690 nmol/L)与激素敏感的低血压相关[5]；也有学者将随机皮质醇<25 μg/dL(<690 nmol/L)诊断为RAI，但随后较多不良预后相关因素的研究表明其缺乏特异性和敏感性[3]。目前一致认为，<10 μg/dL (<276 nmol/L)的皮质醇水平可诊断为肾上腺分泌失效，并建议开始使用糖皮质激素的替代治疗；而所有>10 μg/dL (>276 nmol/L)的随机皮质醇水平，其肾上腺分泌失效的诊断值得商榷[6]。有学者研究发现，在ACTH刺激后，低蛋白血症组危重患者总皮质醇<20 μg/dL(<552 nmol/L)，而在正常蛋白的危重患者组则不然，改变皮质醇结合球蛋白也有相应的效应；同时该研究还发现，ACTH刺激后，低总皮质醇的患者游离皮质醇水平与正常白蛋白组患者相同[2-3]。这说明虽然ACTH刺激后总皮质醇反应降低，但机体反馈机制仍可正常。因为游离皮质醇是激素在细胞生理水平起作用的活性成分。在大部分危重患者，糖皮质激素结合球蛋白水平下降可导致游离皮质醇水平升高，且随着急性刺激，游离皮质醇相对于总皮质醇升高更为明显；因此，在危重患者中血清总皮质醇水平并不能准确反映游离皮质醇，这在白蛋白<2.5 mg/dL (<0.025 g/L)的患者中更为明显[2]。然而，由于游离皮质醇在目前检测中存在技术难题而不能广泛采用，因此仍采用总皮质醇浓度为检测指标。

2ACTH刺激试验

为在应激中存活而相应使皮质醇升高，这直接导致RAI的产生。在应激中机体是否具有充足的皮质醇储备，其最好的预测方法是进行ACTH刺激试验。不正常的反应提示肾上腺相对不足，如果不予干预会导致休克及死亡；所以，这类患者需使用“应激剂量”的糖皮质激素治疗[3]。传统ACTH刺激试验使用250 μg ACTH静脉注射，在30、45和60 min时检测皮质醇；标准值是在健康无应激的成人组中得出的，基础值一般认为(15±8) μg/dL[(414±221) nmol/L]，刺激值水平约为(32±12)μg/dL[(883±331) nmol/L]；另外，在基础及刺激值中采用的Δ(ACTH刺激后60 min与基础皮质醇水平差值,T60-T0)标准为5~9 μg/dL(138~248 nmol/L)[2]。而ACTH刺激试验可导致一些误读：①皮质醇检测大部分采用荧光法，另外为双同位素稀释及放射免疫法，但后者取得的值低10%~20%；②ACTH刺激分泌功能的丧失可达12 d之久，在ACTH刺激撤离后，肾上腺功能存在一段时间的持续低下，所以目前时间点所行ACTH刺激试验的结果可能导致异常；③循环中的皮质醇70%与皮质醇结合球蛋白结合，20%与白蛋白结合，仅10%为游离皮质醇，而只有游离皮质醇受ACTH调节；在总皮质醇20 μg/dL(552 nmol/L)水平，每克白蛋白大约结合1 μg皮质醇，因此危重患者常见的低蛋白血症将影响检验的阳性率；④ACTH刺激试验采用的剂量不同，目前采用的剂量为250 μg ACTH[2-4]。但一些研究者认为，使用1 μg的低剂量ACTH比高剂量及标准剂量的ACTH在诊断肾上腺分泌失效中具有更好的敏感性[7]，这引起较大的争论。在脓毒症休克及艾滋病患者中，1 μg低剂量的ACTH试验，其灵敏度仅分别为69%及62%；更为重要的是，1 μg的ACTH试验中常需要250 μg ACTH或美替拉酮试验作为参照，这会导致错误及混乱[8]。故目前ACTH刺激试验的金标准仍采用250 μg。实际上是在非常严重的应激患者中采用在非应激状态健康人中取得的标准来诠释RAI。因为危重患者皮质醇的基值是内源性应激后的ACTH所刺激的产物，这种状态下外源性ACTH的刺激及Δ标准并不适用[9]。遗憾的是，目前Δ标准仍被用于诠释RAI；而被一致采用的标准是：当Δ皮质醇<9 μg/dL(248 nmol/L)时，可诊断为RAI，当Δ皮质醇≥16.8 μg/dL(≥464 nmol/L)时，则被排除RAI[10]。

3美替拉酮试验及唾液皮质醇

美替拉酮抑制11-脱氧皮质醇转化为皮质醇，试验中其迅速降低血清皮质醇，升高11-脱氧皮质醇及ACTH的水平，这在非危重患者中可作为诊断肾上腺分泌失效的金标准[11]。在2006年，Polito等[12]首次在脓毒性休克患者中使用美替拉酮，与基础皮质醇<10 μg/dL(276 nmol/L)和Δ皮质醇≤9 μg/dL (≤248 nmol/L)(250 μg ACTH刺激后)相比，其特异度为0.96，但灵敏度仅为0.45。因在许多国家尚无美替拉酮，所以其在危重患者中的应用有待于更多的研究。目前唾液中的皮质醇检测被广泛关注。由于其取材方便，另外，不同于血清，唾液中的皮质醇大多数(约占85%)为游离皮质醇，而且与血清皮质醇严格相关，为临床评估检测游离皮质醇提供了宽广的应用前景[13]。但是与门诊患者相比，收集危重患者的唾液难度很大，且无标准可言。且口腔出血、念珠菌感染及使用氯己定等对唾液检测的准确性影响很大。

4RAI在目前诊断中存在的主要问题

RAI在目前诊断中存在的主要问题有：①游离皮质醇的检测由于技术设备限制目前尚不能被广泛使用，即使是总皮质醇也由于不同商家、检测方法的特异性和敏感性等问题变得复杂，尚未统一[14]。②虽然，ACTH刺激试验中Δ皮质醇<9 μg/dL(<248 nmol/L)被认为RAI及启动皮质激素治疗的重要标准，但除ACTH刺激试验本身存在众多局限外，Δ皮质醇也仅反映的是肾上腺对ACTH的反应，并不能反映完整的HPA轴；而事实上，HPA对诸如低血压及低血糖等会产生复杂的应激反应，而整个反馈及调节机制在整个HPA轴中互为影响(包括肾上腺)[15]。③ACTH刺激试验可重复性差，尤其在脓毒症休克患者中更为明显[16]。④目前诊断采用的主要标准仅适用于正常的患者，并不适用于那些处于高水平应激状态及低蛋白血症的危重患者；适合的对照组应该选择那些有正常肾上腺功能而处于应激的患者，否则临床的RAI诊断价值不大[17]。

5目前的临床处理建议

目前对RAI的理解中最重要的一环是，临床上尚缺失糖皮质活性的标志物而使ACTH试验结果变得不确定。基于现状，临床处理建议：①临床危重患者充分液体复苏后和(或)对加压素的反应不良，持续低血压状态时，需要高度怀疑存在RAI；尚需结合详尽病史和体格检查，如果存在低钠血症和高钾血症等可帮助鉴别某些病例[18]。②如果随机总皮质醇34~44 μg/dL(938~1214 nmol/L)时，排除RAI，<10 μg/dL (<276 nmol/L)则诊断为肾上腺分泌失效，并使用糖皮质激素治疗[3，19]。③如果基础皮质醇在10~34 μg/dL(248~938 nmol/L)，使用ACTH刺激试验，Δ皮质醇≤9 μg/dL(≤248 nmol/L)，可诊断为RAI；Δ皮质醇>16.8 μg/dL(>188 nmol/L) 则排除RAI[8，20]。④使用250 μg ACTH作为刺激试验的剂量，建议在刺激后45 min、60 min检测血浆皮质醇，每个时间点采2份标本分送总皮质醇及游离皮质醇，后者可冻存待用[10]。

6小结

RAI是基于应激后生存所需肾上腺反应的不完全概念，而ACTH刺激试验由于检测的局限目前并不适合用于确诊RAI。如果使用血浆游离皮质醇作为ACTH刺激试验的独立变量，对于RAI诊断的困惑或许可以得到解决。所以，今后需要使用适合的对照组，采用血浆游离皮质醇作为ACTH刺激试验的检测指标，为临床治疗干预RAI提供可靠的依据。另外，对HPA轴在危重病状态中的反应，有专家已建议采用“危重疾病相关皮质激素功能不全”一词来代替RAI，立足于机体的整体性及复杂性，此提法似乎更为准确[21]。

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Rethinking of Relative Adrenal Insufficiency

XUXin-hui，ZHUChang-qing.

(DepartmentofEmer-gency，RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200126，China)

Abstract:Relative adrenal insufficiency(RAI) plays an important role in the pathogenesis of critically ill patients,and adrenocorticotrophic hormone(ACTH) stimulation is used for the diagnosis of adrenal insufficiency.Recent studies show that the total cortisol concentrations in serum measured by random is helpful in the diagnosis of adrenal insufficiency,and measurement of free cortisol concentrations is more meaningful.The test of metyraponen and salivary cortisol concentration has good applicative prospect as well.Currently the dose of ACTH stimulation test and diagnostic criteria are still controversial.Here is to make a review of the recent research progress in RAI.

Key words:Critical illness； Relative adrenal insufficiency； Adrenocorticotrophic hormone stimulation test

收稿日期：2014-07-03修回日期：2014-10-21编辑：郑雪

基金项目：上海市卫生局局级科研项目(2010100)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.004

中图分类号：R586.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1161-03